Anestésicos Locais

ANESTÉSICOS LOCAIS

        Não é analgésico. Anestésico não causa analgésica e vice-versa. Anestésico bloqueia a condução da dor, não sente dor enquanto estiver com o efeito. Em algumas cirurgias se usa um conjunto dos dois: analgesia + anestesia. Analgesia não bloqueia a condução da dor, é apenas diminuída. Quando se passa o efeito do anestésico, pode-se precisar de um analgésico.

        Temos as terminações nervosas livres que através de estímulos térmicos, mecânicos ou químicos vão liberar os mediadores, bradicininas, prostaglandinas, serotonina, e cada um desses vão para os seus respectivos receptores e mandam o estímulo. Então houve uma lesão na célula, ativou os nociceptores que liberam substâncias como a substância P e o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que contribuem para uma maior sensibilização e iniciam a resposta inflamatória para promover a cicatrização. ----> dilatação do vaso sanguíneo por bradicinina, PGs, óxido nítrico (serotonina - vasoconstricção), promovendo o recrutamento de leucócitos para a área ---> a desgranulação dos mastócitos liberam histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilização.

        A alfa e Abeta, que não conduzem a dor, chegam primeiro.

        Quando vamos utilizar anestésicos locais, vai começar o bloqueio pela Fibra C, depois Adelta, depois Abeta e por ultimo Aalfa, como eu nao quero bloquear nem a alfa nem a beta porque participam do controle do portão, o objetivo principal é bloquear as fibras que conduzem dor: Fibra C que é não mielinizada e a A delta que é mielinizada. Não se esqueçam da corrida dos 4 corredores, as 4 fibras que saem do mesmo local e tem como objetivo chegar no corno dorsal da medula espinhal e modular a dor, onde duas que não conduzem dor aumentam o limiar da dor por liberarem opioide endogeno. Então a sequencia do bloqueio é bloquear primeiramente as fibras que conduzem dor.

        A cocaína foi o primeiro anestésico local, mas causa dependência.

        Existe uma serie de anestésicos locais, com o mesmo mecanismo de ação, mudando apenas sua cinética.

        Éster de nitrogênio terciário - o éster e hidrolisado por esterases plasmáticas (também no estomago) e o nitrogênio terciário favorece a lipofilicidade, atravessa a BHE e chega no SNC (ESTIMULANTE). Anel aromático também favorece atravessar a barreira.  A cocaína tem duração de efeito cerca de 50'[pic 1]

        Aminas polarizadas não atravessam a BHE!!!

        Uso de AAS por via oral é útil, apesar das esterases do estomago, porque a dose é grande e chega a saturação da enzima.

COCAÍNA

ORIGEM : Erythroxylon coca

MECANISMO DE AÇÃO: antes da cocaína ser hidrolizada, e por ser anestésico local, tem como bloqueio principal de canais de sódio. Com o bloqueio de canal de sódio, diminui a condutância. E mais do que isso, a cocaína inibe os transportadores dos neurotransmissores e por isso vai causar vasoconstricção, aumentando noradrenalina, serotonina e dopamina, por isso que causa o efeito de euforia. A vasoconstricção aumenta a PA . Vejam só, NÃO É A COCAÍNA QUE AUMENTA A PA, ela não interage com o receptor alfa1, quem entra no receptor alfa1 é a noradrenalina, que ai sim, a cocaína impediu que a noradrenalina voltasse pra terminação neuronal.

• Inibe o uptake dos neurohormônios adrenérgicos - volta de 80% é bloqueada, hiperestimulando o neurônio pós, e principalmente estimulando Alfa1 e causando o aumento da PA

•Ação anestésica local ( bloqueiam os canais de sódio)

EFEITOS:

•Bem estar

•Euforia

•Agitação

•Excitação

•Pequenas quantidades = atividade motora

•Grandes quantidades = convulsões e tremores

•Vômitos

•Disforia

•Depressão respiratória

•Aumento da temperatura corporal ( pelo aumento da atividade muscular, aumento da produção de calor e diminuição da perda de calor )

DURAÇÃO DOS EFEITOS:½vida=50minutos

        Pegaram a molécula da cocaína, mantiveram a estrutura éster, mexeram nas laterais e surgiu o protótipo da família éster, a procaína. Depois mexeram na procaína e retiraram a porção éster e substituíram pela amida pra não sofrer ação das esterases, a lidocaína, mais usada em dentistas.  

        A estrutura dos anestésicos locais obedecem à tres esqueletos:

• O do meio é o nome da familia; ou é ester ou é amida.
• Numa estremidade temos o anel aromatico - lipossolubilidade
• Na outra extremidade temos uma amina - hidrossolubilidade.

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ANEL AROMÁTICO GARANTE A LIPOFILICIDADE E A AMINA GARANTE A HIDROSSOLUBILIDADE.

Benzocaina = anestesio local que não se adm via parental - POMADAAA. Isso porque há uma perda da amina, tornando a molécula muito lipofilica e atravessando a BHE.

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        A ropivacaina e a bupivacaina tem uma alta ligação à ptns plasmáticas. São preferíveis na hora do parto, justamente quando tem muita ligação à albumina e, com isso, vai menos para o feto.

        

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Relação estrutura x atividade

• o aumento do peso molecular resulta em uma maior potencia anestésica, porem a extensão máxima de  9 Angstrtöns. Se esse tamanho ultrapassar não se ligará ao receptor que é o canal de sódio.
•  o crescimento da cadeia intermediária aumenta a solubilidade lipídica e diminui a solubilidade em água.
• alterações no grupo aromático ou amino interferem com os coeficientes de partição lipídio/água = a presença de um radical butila no anel aromático da TETRACAÍNA aumenta em 100 vezes a lipossolubilidade = maior potência anestésica e maior duração de efeito em relação à PROCAÍNA.
•  a introdução de radicais alquila no anel aromático altera a configuração tridimensional da molécula = os dois radicais metila no anel da LIDOCAÍNA dificultam a sua hidrólise e favorecem a sua difusibilidade.
• A substituição do radical metila no nitrogênio aminado por butila (MEPIVACAÍNA BUPIVACAÍNA) = aumenta a lipossolubilidade.
• A introdução de um halogênio na posição 2 do anel aromático - F, Cl, Br e I (PROCAÍNA CLORPROCAÍNA) = aumenta a velocidade de hidrólise e reduz a toxicidade. Quando se tem um halogênio, o mesmo deve passar pelo fígado para ser desalogenado e acabar com a atividade.
• A ausência do radical metila na posição 6 do anel aromático (PRILOCAÍNA) = metabolização mais rápida e toxicidade menor quando comparada à LIDOCAÍNA.
• Grupo carbonila (-C=O) é crucial para a atividade anestésica - grupo farmacofórico - bloquia canais de sódio pra zerar a condução da dor.
• O tamanho molecular influencia na dissociação do anestésico do seu receptor. Moléculas pequenas se dissociam mais rapidamente, portanto, um menor efeito anestésico local.
• Todos os anestésicos locais são bases fracas, com pKa variando de 7,9 pra cima.
• Sais (hidrocloretos) de ácidos são solúveis em água. Corrige a basicidade com o veículo.
• em solução: N+H3R (catiônica) e Cl-(aniônica)
• em solução: RN+H3--------->RNH2+ H+ - pra a absorção de qualquer molécula é interessante que se tenha uma maior concentração de moléculas não ionizadas. Em que pH vamos colocar o anestésico local para que , após dissociação, fica maior concentração a forma não ionizável? pH básico!!!! - semelhante dissolve semelhante. O que acontece se pegarmos um fármaco com pKa 7,9 e colocar num ph 7,9? 50;50 ionizada:não ionizada, então temos que utilizar em um pH maior que esse, e  único lugar com esse pH é no intestino grosso com pH 8. Quanto mais acidifico o meio, maior a forma ionizada o anestesio local. Um dos motivos que a anestesia não pega em locais inflamados porque as moléculas pró-inflamatorias acidificam o meio ~~ pH = 4. Por menor que seja a forma não ionizada ela que vai atravessar a membrana plasmática; cada vez que vai encontrando um pH diferente vai ocorrendo dissociações. Quando chega no citoplasma que tem pH acido, a forma ionizada é maior que a não ionizada. Porque queremos uma forma ionizada maior que a não ionizada? Porque o canal é iônico, e essa forma que fecha os canais de sódio por dentro, no citoplasma.

• Para a absorção de qualquer molécula, queremos que a forma não ionizável fique em maior concentração que a ionizável. Onde a não ionizável, por não ter carga, é mais lipossolúvel e atravessa a membrana.

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[pic 8]

MECANISMO DE AÇÃO

        Bloqueio reversível do PA responsável pela condução nervosa e causa paralisia motora e sensorial na área inervada.

        O canal de sódio tem três subunidades, duas subunidas betas e uma alfa. As betas sustentam a unidade alfa, a mais pesada e a mais importante no canal de sódio. A subunidade alfa é formada por 4 domínio, com 6 segmentos/cada. Pro sódio entrar, os quatro domínios tem que estar afastados/estimulados, formando o poro do canal. Os poros são formados pelo 5º e 6º segmento do primeiro domínio; 5º e 6º segmento do segundo domínio e assim sucessivamente até o quarto domínio. O quarto segmento são sensores de voltagem e sabem que o sódio está passando para dentro da célula, enquanto que o potássio está saindo.