Enzimologia a lesão hepática

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS – UFAL

ESCOLA DE ENFERMAGEM E FARMÁCIA – ESENFAR

ESTUDO DIRIGIDO BIOQUÍMICA CLÍNICA – FARMÁCIA

Enzimologia Clínica

Aluno (a):                                _________________________         Data:_    /_    /_  

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1. Hepatites medicamentosas são frequentes, comente os tipos de hepatites medicamentosas, suas respectivas alterações enzimáticas e em que pacientes é mais frequente.  

A lesão hepática induzida por medicamentos, também conhecida como hepatite medicamentosa, ou chamada pelo termo DILI – Drug Induced Liver Injury – é uma doença comum do fígado que vem manifestar-se geralmente entre um e 90 dias após a administração do medicamento em doses usuais. O quadro clinico da doença é variável e pode ocorrer desde a ligeira alteração das enzimas hepáticas até a insuficiência hepática fulminante, levando ao óbito.

De acordo com o Conselho das Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) a lesão hepática induzida por medicamentos pode ser dividida conforme sua manifestação clínica em hepatocelular, colestático e mista.

1. HEPATOCELULAR: é definido por níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) duas vezes maiores ao limite superior para normalidade ou de razão (R) maior ou igual a 5, em que R é a razão dos valores séricos da ALT dividida pelos valores séricos de fosfatase alcalina (FA). É provável que esse tipo de lesão seja o mais grave.
2. COLESTÁTICO: é definida por fosfatase alcalina (FA) maior que duas vezes o limite superior de normalidade ou R maior ou igual a 2.
3. MISTA: é definida pelo ALT maior que duas vezes o limite superior de normalidade e R maior que 2 e menor que 5.

Pacientes que manifestam o tipo colestático e misto são propensos a desenvolver a doença crônica com maior frequência do que os acometidos pela hepatocelular. Muitos medicamentos que causam aumentos transitórios de ALT ou AST no soro não causam DILI progressiva ou grave, mesmo que a administração do paciente seja continuada. Apenas os medicamentos que podem causar lesão hepatocelular a ponto de que o fígado deixe de realizar a função de retirar a bilirrubina do plasma ou sintetizar os fatores de coagulação que causaram DILI grave.

Em geral, antibióticos, antiinflamatórios não esteroidais e anticonvulsivantes são os medicamentos mais frequentes causadores de DILI. Além disso, a incidência de DILI causada pelo uso de plantas medicinais ou medicamentos tradicionais tem aumentado ao longo da última década. Medicamentos como antirretrovirais, anticonvulsivantes (ácido valpróico), analgésico (paracetamol), antibióticos, antineoplasicos são frequentes agentes causadores de DILI com grande fatalidade.

1. Destaque quais as principais modificação da atividade enzimática provocada pelo uso de medicamentos.

1. Alguns medicamentos apresentam toxicidade própria. Destaque quais são eles, o mecanismo de ação e a principal alteração enzimática.

O conceito de toxicidade de medicamentos está ligado ao modo no qual o fármaco é utilizado ou ainda em que situação faz-se sua administração; por exemplo, há fármacos que apresentam toxicidade após sofrer metabolização (como é o caso do paracetamol) tornando-se tóxico em altas doses, na via oxidativa, quando não há a união com em quantidade suficiente com o glutation (aminoácido da dieta); pode-se citar também a toxicidade quando utiliza-se fármacos no período gestacional ou em um recém-nascido, que não possui uma enzima específica para metabolização do fármaco, como é o caso do cloranfenicol.

Os principais mecanismos de toxicidade dos fármacos que podem ser citados são:

• Efeitos adversos sobre o alvo, ocasionados pela ligação do fármaco ao seu receptor pretendido, porém em uma concentração não apropriada, com cinética subótima ou no tecido incorreto.

Os efeitos colaterais sobre um determinado alvo demonstram funções importantes e previamente desconhecidas do alvo biológico. Um exemplo importante desse fenômeno é observado com a administração de inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase (denominadas de estatinas), que são utilizados clinicamente para diminuição dos níveis de hipercolesterolemia. O tecido-alvo que tais fármacos pretendem alcançar é o fígado, local onde eles inibem a HMG CoA redutase (enzima que limita a velocidade na síntese de isoprenóides). Um efeito adverso raro do tratamento com estatinas é a toxicidade muscular, incluindo rabdomiólise e miosite; esse efeito colateral deve-se a atividade fisiológica da HMG CoA redutase na regulação da modificação pós- tradução de várias proteínas musculares, através de um processo de lipidação chamado de geranil-geranilação.

• Efeitos colaterais indesejados, ocasionados pela ligação do fármaco a um alvo ou receptor não-pretendido;
• Produção de metabólitos tóxicos;

Um metabólito de um fármaco pode ter um efeito adverso, tóxico. Um exemplo considerável é o do acetaminofeno (paracetamol IDCI), um analgésico e antipirético de uso comum. Quando administrado em uma faixa posológica terapêutica, o acetaminofeno é metabolizado predominantemente por glicuronidação e sulfatação, tais produtos conjugados respondem por cerca de 95% dos metabólitos totais excretados. As enzimas do citocromo P450 oxidam uma pequena quantidade do acetaminofeno a um intermediário reativo chamado de N-acetilbenzoquinoneimina, que é imediatamente conjugado com glutationa.

Todavia, quando o nível de acetaminofeno ultrapassa a faixa terapêutica, as vias de glicuronidação e sulfatação tornam-se saturadas, e ocorre depleção das reservas de glutationa no fígado, resultando em acúmulo excessivo de N-acetilbenzoquinoneimina, um eletrófilo que reage com grupos nucleofílicos sobre proteínas, produzindo derivados protéicos covalentes, desenvolvendo morte dos hepatócitos, após ligação a covalente; assim na overdose de acetaminofeno, pode ocorrer hepatotoxicidade fulminante e morte. Um antídoto para a overdose de acetaminofeno é a N-acetilcisteína, que reage diretamente com a iminoquinona (com conseqüente destoxificação). Quando administrada dentro de 8-16 horas após uma overdose de acetaminofeno, a N-acetilcisteína pode reverter a situação e salvar a vida da vítima.