Exploring chemical and biological natural structures to target Trypanosoma cruzi

Exploring chemical and biological natural structures to target Trypanosoma cruzi

        A doença de Chagas é uma condição infecciosa, com fase aguda e crônica, trata-se de uma enfermidade negligenciada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), sua distribuição geográfica era restrita ao continente americano, devido a forma de transmissão, que ocorre por meio de 140 espécies de insetos vetores das famílias (Triatominae, Hemiptera, Reduviidae); entretanto com intensa migração indivíduos infectados, outras formas de transmissão, antes desconhecidas, e condições ambientais atuais a doença passou a alcançar países não endêmicos.

        O protozoário causador da doença, Trypanosoma cruzi, foi identificado por Carlos Chagas, em 1909, por isso a doença leva o nome do cientista. Na década de 90 a OMS realizou um programa com o objetivo de diminuir o risco de infecções. Dados de 2010 indicam que no mundo há aproximadamente 6 a 7 milhões de pessoas infectadas. O número de mortes (mortalidade), indivíduos infectados (prevalência) e casos novos (incidência) por ano vêm diminuindo desde 1990, contudo a população sob risco tende a aumentar devido a contaminação que esta ocorrendo em países fora da América do Sul.

        A infecção é caracterizada pela presença do protozoário Trypanosoma cruzi na corrente sanguínea (fase aguda e crônica) e em células musculares lisas e cardíacas, células do tecido nervoso (fase crônica). A transmissão pode ocorrer de forma vetorial, oral, através de transfusão sanguínea, transplante de tecidos e órgãos, congênita e ainda por transmissão ocupacional.

        Para controle da doença quatro ações devem ser importantes: o diagnóstico da doença feito de maneira correta e se possível ainda na fase aguda; a distribuição de medicação e acompanhamento do tratamento; a prevenção da contaminação, principalmente em áreas de risco; e pesquisas acerca de novas formas de erradicar e/ou controlar o parasita em indivíduos bem como no ambiente. As maneiras de controle citadas estão intimamente ligadas ao trabalho ativo do farmacêutico tanto na farmácia, hospital, laboratório de análises clínicas quanto aqueles que trabalham no desenvolvimento de novos fármacos ou novo uso de fármacos já conhecidos.

As manifestações clínicas da doença estão intimamente relacionadas ao ciclo de vida e forma de penetração do parasita, no hospedeiro intermediário (animais vertebrados). Após adentrarem células do sistema fagocitário mononuclear (glóbulos brancos) na forma tripomastigota (alongado, com flagelo e de fácil locomoção), o parasita se reproduz e passa da forma flagelada para a forma amastigota (circular), evolui para forma epimastigota (alongada) e em seguida tripomastigota, após isso o número de parasitas infectando o hospedeiro é exponencialmente maior do que na fase inicial, então a disseminação do T. cruzi no hospedeiro ocorre atingindo órgãos como coração, esôfago e intestino, instalando a fase crônica da doença.

Como será discutido mais a frente no texto, o parasita infecta o hospedeiro silenciosamente, sem a ativação do sistema imune, por isso os sintomas são ausentes ou inespecíficos. A fase aguda dura cerca de dois meses, na maioria dos casos é assintomática, quando ocorrem sintomas, são eles: chagoma (inchaço na região da picada) e o sinal de Romaña (inchaço nas pálpebras, caso a picada tenha sido ocular); 50 a 80% dos casos alcançam a cura nessa fase, 5 a 10% falecem por miocardite ou meningoencefalite. Os casos que evoluem para fase crônica da doença apresentam-na de forma indeterminada nos primeiros 20 a 30 anos da doença, então progridem a doenças cardíacas, cardiodigestivas ou digestivas, apenas uma pequena parcela alcança a cura após instalada a fase crônica.

O tratamento atual utilizado no Brasil para doença de Chagas é proposto pelo II Consenso Brasileiro em Doença de Chagas, de 2015, é divido de acordo com a fase da doença – aguda ou crônica. Na fase aguda baseia-se na tentativa de erradicação do parasita no organismo, utilizando os fármacos antiparasitários benznidazol ou nifurtimox. Já na fase crônica o tratamento visa o alívio dos sintomas e controle da concentração sanguínea de T. cruzi com antiparasitários.

        Para tratar a doença de forma perspicaz é de suma importância conhecer os mecanismos utilizados pelo parasita infectar, se disseminar e permanecer no organismo do hospedeiro; para então desenvolver uma forma de interromper o ciclo do T. cruzi. A invasão do parasita às células do hospedeiro vertebrado dependem de diversos componentes presentes em ambas membranas. Primeiramente o T. cruzi realiza uma ancoragem através de glicoproteínas presentes na membrana do mesmo e do hospedeiro, isso impede que o sistema imune seja ativado, facilitando a infecção. Após isso ocorre a invaginação, existem dois tipos possíveis, o lisossomo-dependente (o mecanismo mais elucidado) e o lisossomo-independente.

        O mecanismo lisossomo-dependente é desencadeado pelo influxo de cálcio e polimerização de actina, que leva o recrutamento de lisossomos na superfície celular, estes então provocam a fusão das membranas e o parasita está dentro da célula. O mecanismo depende da sinalização da enzima PI-3 quinase para que ocorra a fusão das membranas.

        Em síntese, o primeiro contato celular entre hospedeiro e parasita, mediado por uma família de glicoproteínas de membrana, é o desencadeador da doença, que se não for combatida quando infecta apenas o sistema sanguíneo atinge tecidos musculares lisos, cardíacos e nervoso tornando a doença crônica e, por enquanto, sem prognóstico de cura.