A Eficiência Do Medicamento Imatinib Para O Tratamento Da Doença Clonal Hematológica Leucemia Mielóide Crônica

Disciplina:METODOLOGIA DA PESQUISA EM BIOLOGIA

Universidade Catolica de Brasilia

Profa. Dra. Debora

A eficiência do medicamento Imatinib

Para o tratamento da doença clonal

Hematológica Leucemia Mielóide Crônica

CV Lattes: http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4495697A8

Brasília – 2011

Caio Lemos

Sumário

1. Introdução/Fundamentos teóricos

2. Justificativa

3. Objetivos

4. Hipóteses

5. Referências bibliográficas

Introdução

Doenças clonais Hematológicas são doenças que resultam da mutação do DNA de uma célula progenitora, promovendo a ativação da proliferação, o que diminui a apoptose e algumas alterações funcionais celulares. Essas mutações que ocorrem no DNA são translocações, inversões, deleções de cromossomos. Quanto à linhagem celular, podem ser doenças mieloides ou linfóides. Já quanto à apresentação clinico laboratorial, podem ser crônica ou aguda (Embley & Martin, 2006).

(Troca de partes entre os cromossomo 9 e o 22, resultando em uma doença clonal).

Leucemia mielóide crônica (ou LMC)

É uma forma de leucemia crônica caracterizada pela proliferação de células da linhagem granulocítica sem a perda de capacidade de diferenciação. É um tipo de doença mieloproliferativa característica por uma aberração citogenética ocasionada por uma translocação entre o cromossomo 9 e 22. Essa translocação resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Ocorre a fusão de dois genes nos cromossomos 9 e 22, chamados respectivamente de abl e bcr. É uma doença mais comum em adultos entre 40-50. Quando acomete jovens, a doença é mais grave (Luzzatto, 2002).

LMC ocorre em todas as faixas etárias, mas é mais comum em pessoas de meia idade e idosos. Sua incidência anual é de 1 a 2 pessoas por 100.000, sendo ligeiramente mais prevalente entre homens do que mulheres. LMC representa de 15–20% de todos os casos de leucemia entre a população ocidental. O único fator de risco documentado é a exposição a radiação ionizante; por exemplo, o aumento de casos de LMC em pessoas expostas a bomba atômica de Hiroshima ou Nagasaki (Luzzatto, 2002).

Pacientes geralmente são assintomáticos no momento do diagnóstico, apresentando uma elevação na contagem de glóbulos brancos (ou leucócitos) em um exame laboratorial de rotina. Sintomas incluem febre, infecções, cansaço, anemia. Esplenomegalia (aumento do volume do baço) também pode ser encontrado. Hepatomegalia (aumento do volume do fígado) também pode ocorrer mas é menos comum que a esplenomegalia (Luzzatto, 2002).

A Leucemia Mielóide Crônica evolui na maioria dos pacientes para uma fase mais turbulenta e com maior dificuldade de controle chamada fase acelerada. Nesta fase, há um aumento ainda maior do baço e aumento das células imaturas, blastos. Finalmente, a doença evolui para a chamada fase blástica ou aguda, na qual predominam as células blásticas na medula óssea e no sangue (Luzzatto, 2002).

A LMC geralmente é dividida em três fases baseando-se nas características clínicas e laboratoriais. Na ausência de intervenção, a LMC começa tipicamente na fase crônica, e com o avanço de muitos anos progride para uma fase acelerada e finalmente para uma crise blástica. Crise blástica é a fase terminal da LMC e clinicamente se comporta como uma leucemia aguda. Um dos achados da progressão da fase crônica para a fase de aceleração e crise blástica é a aquisição de uma nova anormalidade cromossômica (adicional ao cromossomo Fildélfia). Alguns pacientes podem já se encontrar na fase acelerada ou na fase blástica na altura em que é feito o diagnóstico (Luzzatto, 2002).

Deixando de lado o transplante de medula óssea, a LMC é tratada com um remédio chamado Imatinib, anteriormente conhecido como STI-571 e comercialmente por Glivec (Sawyer, 1999).

Imatinib nada mais é do que um inibidor da tirosina-quinase. Antes do Imatinib, antimetabolitos, agentes alquilantes, interferon alfa 2b e esteróides eram usados. É uma droga melhor tolerada e mais efetiva que as terapias anteriores (Gadelha, 2006). O transplante de medula óssea que era usada no tratamento inicial de pacientes jovens, enquanto era curativo, havia uma alta incidência de morte em pacientes transplantados. Esta mortalidade em transplantados é menor do que 5% hoje em dia (Sawyer, 1999).

Para vencer a resitência ao imatinib e aumentar a resposta do inibidor de tirosino-quinase, dois novos agentes foram desenvolvidos. O primeiro, Dasatinib, é um inibidor tirosino-quinase que bloqueia várias proteínas oncogênicas e foi aprovada pela FDA em 2007 para o tratamento de pacientes com LMC que eram resistentes ou intolerantes ao imatinib. Outro inibidor tirosino-quinase, Nilotinib, que também aprovado pela FDA pela mesma indicação. Nilotinib foi projetado para ligar-se mais fortemente que o imatinib a proteína anormal Bcr-Abl responsável pela LMC. Dasatanib e Nilotinib falham em relação a resistência do Imatinib causada pela mutação T315I. Transplante de células-tronco é uma opção para estes pacientes que desenvolvem a mutação T315I (Gadelha, 2006).

(Imatinib (STI 571 - Glivec®) Mecanismo de ação único (biomolecular).

Como age o Imatinib na celula?

(Acima a forma como o Imatinib age contra o surgimento da Leucemia Mielóide Crônica)

A leucemia mielóide cronica so acontece pela molecula de ATP que se une ao substrato, fazendo a união do fosfato com a tyrosina, que quando ativadas provocam a troca de da parte dos cromossomos, resultando na doença. O medicamento age se encaixando no lugar de onde