Recentes Avanços Nos Medicamentos Antirretrovirais No Tratamento Do HIV

HIV - recentes avanços na pesquisa de fármacos

HIV - highlights in drug research

Wilson Cunico*; Claudia R. B. Gomes; Walcimar T. Vellasco Junior

Instituto de Tecnologia em Fármacos, Farmanguinhos, R. Sizenando Nabuco, 100, 21041-250 Rio de Janeiro - RJ, Brasil

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ABSTRACT

The development of new antiretroviral drugs is a dynamic process that is continuously fueled by identification of new molecular targets and new compounds for know targets. The current available drugs can be classified into five categories: nucleoside analogues reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, integrase inhibitors and entry inhibitors (fusion inhibitors and CCR5 antagonist). In addition, the maturation inhibitors may be considered as potential target for chemotherapeutic intervention. This review presents some anti-HIV agents that have already gone through the advance development process for final approval for the treatment of AIDS.

Keywords: anti-HIV drugs; AIDS, new drugs.

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INTRODUÇÃO

A síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) é a doença infecciosa que mais mata no mundo. Desde que foi descoberta nos EUA, em 1981, a AIDS se espalhou rapidamente, sendo considerada uma epidemia mundial caracterizada por uma imunodeficiênica severa, infecções oportunísticas, neoplasia e um resultado fatal.1 Hoje, de acordo com dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), 40 milhões de pessoas possuem a enfermidade. Do total de infectados, aproximadamente 95% vivem em países em desenvolvimento, sobretudo na África, onde 10% da população está contaminada. No Brasil, já foram notificados 600 mil casos. A AIDS não tem cura e já matou cerca de 20 milhões de pessoas desde o início da epidemia.

A doença é causada pelo vírus HIV (sigla em inglês para vírus da imunodeficiência humana), que compromete o funcionamento do sistema imunológico, impedindo-o de executar sua tarefa de proteger o organismo contra as agressões externas (por bactérias, outros vírus e parasitas) e contra células cancerígenas. Com o progressivo comprometimento do sistema imunológico, o corpo humano torna-se cada vez mais susceptível a doenças oportunistas.2

Somente no sangue, esperma, secreção vaginal e leite materno o vírus do HIV aparece em quantidade suficiente para causar a moléstia. Para haver a transmissão, o líquido contaminado de uma pessoa tem que penetrar no organismo de outra. Isso pode acontecer durante a relação sexual, ao se compartilhar seringas, agulhas e objetos cortantes infectados, na transfusão de sangue contaminado, no momento do parto e até durante a amamentação.

O HIV é um vírus e, como tal, é um germe microscópico que, devido a sua incapacidade de auto-reprodução (replicação), precisa infectar uma célula que servirá como hospedeira para a produção de novos vírus. Os vírus podem ser divididos em duas classes: aqueles cujo material genético consiste de DNA, e aqueles cujo material genético consiste de RNA, como o HIV. Os vírus de RNA são chamados retrovírus e o seu processo de reprodução é um pouco mais complexo que o dos vírus compostos de DNA. Fora da célula, o HIV é conhecido como vírion e é circundado por um envelope protetor, o qual circunda também uma determinada quantidade de proteínas virais e algum material genético, um "plano" contendo toda a informação necessária para a criação de novos vírus.

CICLO DE VIDA DO HIV

O processo de entrada do vírus HIV começa com interações de alta afinidade da glicoproteína gp120 do vírus com a superfície dos receptores CD4 das células do hospedeiro como linfócitos T e macrófagos. Esta interação ocasiona mudanças conformacionais na gp120 que promove a participação de co-receptores, principalmente CCR5 ou CXCR4. Para a entrada do HIV na célula é necessária a ligação com estes co-receptores quimiocínicos para ativar mudanças conformacionais na membrana e posterior fusão. Estes primeiros eventos ativam a glicoproteína trimérica gp41 que media a fusão das membranas viral e celular. A fusão leva à injeção do capsídio do HIV à célula e posterior liberação do seu material genético e de enzimas necessárias para a replicação. Ocorre, então, a transcrição reversa do RNA genômico viral (formação do DNA a partir do RNA pela ação da enzima transcriptase reversa do HIV), que culmina na formação de uma dupla hélice de DNA viral. O DNA é transportado para dentro do núcleo celular, onde sofre clivagens específicas e é integrado ao DNA da célula do hospedeiro pela ação da enzima integrase. A ativação da célula hospedeira resulta na transcrição do DNA em RNA mensageiro, que é traduzido em proteínas virais. A enzima protease do HIV é necessária neste passo para clivar a poliproteína viral precursora em proteínas individuais maduras. O RNA e as proteínas virais agrupam-se na superfície celular como um novo vírion e são liberados para infectar outra célula (Figura 1).2

INIBIDORES DE FUSÃO

Freqüentemente, os vírus tendem a infectar determinadas células nos hospedeiros humanos, animais e vegetais. O vírus HIV infecta, principalmente, as células contendo a molécula CD4 em suas superfícies. A CD4 é encontrada em células imunológicas, principalmente nos linfócitos T-auxiliares que são responsáveis pelo funcionamento do sistema imunológico e, também, nos macrófagos, células que percorrem o organismo combatendo bactérias e outros germes. Para penetrar nas células, o HIV une-se ao receptor da CD4 através da glicoproteína gp120 que é encontrada em sua superfície. Uma vez unido à CD4, o HIV ativa outras proteínas na superfície da célula humana, conhecidas como co-receptores CCR5 e CXCR4, completando assim a fusão.3

São chamados inibidores de fusão os medicamentos anti-HIV que atacam o vírus nesse estágio do seu ciclo de vida. Apenas o composto T-20 (1, enfuvirtide, Fuzeon®) foi aprovado pelo FDA