Ataque Nucleofílico

1. INTRODUÇÃO

A reação de adição nucleofílica, segundo McMurry (2011), é a reação mais geral de aldeídos e cetonas, na qual um nucleófilo aproxima-se ao longo de uma ligação C=O a partir de um ângulo de 75° em relação ao plano do grupo carbonila é adicionado um átomo de carbono eletrofílico de C=O. Enquanto ocorre a re-hibridização do carbono do grupo carbonila de sp² para sp³, um par de elétrons é movido da ligação dupla em direção ao átomo de oxigênio eletronegativo e é produzido um íon alcóxido tetraédrico intermediário.

A reação de adição eletrofílica é comum em alcenos e alcinos, ocorre quando o substrato adiciona na primeira etapa um reagente eletrófilo, e na segunda etapa um reagente nucleófilo. Há outras reações envolvendo estes reagentes, como por exemplo, as reações de substituição e eliminação.

A reação de substituição nucleofílica é típica dos haletos, e na primeira etapa um dos grupos do substrato é substituído por um reagente nucleófilo, enquanto a reação de substituição eletrofílica é típica dos compostos aromáticos, na qual ocorre a substituição de um dos grupos do substrato por um reagente eletrófilo, a segunda etapa é uma reação de eliminação, cujo substrato tem dois de seus ligantes retirados, formando uma instauração.

O presente trabalho tem como objetivo diferenciar e compreender as reações, analisando o comportamento dos reagentes eletrófilo e nucleófilo, deste modo, verificar de que forma ocorre uma substituição eletrofílica e nucleofílica em determinado fármaco e como é possível através de sua modificação, estabilizar uma doença ou até mesmo encontrar a cura.

2. MECANISMO DE REAÇÃO – ATAQUE NUCLEOFÍLICO E ELETROFÍLICO.

O mecanismo de uma reação é a caracterização das etapas que esta reação passa. Essas etapas podem ser as rupturas, onde ocorre a quebra de uma ligação covalente geralmente, os ataques eletrofílicos e nucleofílicos aos reagentes orgânicos, que por meio de quebras de ligações outros componentes se ligam formando novas ligações e novos compostos. Um mecanismo de reação é proposto conforme pesquisas experimentais realizadas, mas nem sempre consegue explicar a formação de determinados compostos.

Para ocorrer as rupturas é necessário haver os reagentes e os substratos. Com as rupturas são formados os grupos intermediários instáveis, onde o C não possui as 4 ligações feitas. Essas rupturas podem ser homolíticas ou heterolíticas. As rupturas homolíticas são caracterizadas pela divisão dos elétrons, onde cada átomo fica com o seu. Já nas rupturas heterolíticas apenas um dos átomos fica com o par de elétrons originando íons.

Conforme as rupturas, os produtos serão diferentes. Nas rupturas homolíticas, será obtido como produtos radicais livres. Nas rupturas heterolpiticas como produtos serão obtidos agentes eletrófilos ou agentes nucleófilos.

Os agentes eletrófilos necessitam de elétrons, funcionam, portanto como ácidos de Lewis. Já os agentes nucleófilos podem fornecer elétrons, sendo assim, bases de Lewis.

Esses conceitos podem ser relacionados com as reações. Como por exemplo, em uma reação de adição eletrófilica, o reagente precisa receber elétrons, ou seja, ocorrerá um ataque na sua ligação covalente, onde um agente nucleofilo, que pode fornecer elétrons, se ligará nesta posição.

Já quando ocorre uma reação de adição nucleofílica, o reagente possui mais elétrons, ou seja, uma carga negativa. Nesse caso, ocorrerá um ataque na sua ligação covalente por um agente eletrófilo, que necessita de elétrons.

No mecanismo de reações de um aldeído (ou cetona) em contato com um HCN, ocorrem as reações a seguir.

Figura 1 – Mecanismo de reação.

Fonte: O autor (2014).

3. FÁRMACO

3.1. TALIDOMIDA

Como sabemos, o ataque eletrofílico é quando um eletrófilo, que possui alta afinidade por elétrons, se liga a zonas capazes de fornecer-lhe elétrons. Esses eletrófilos podem ser tanto um cátion quanto uma molécula com deficiência eletrônica, que tenha um orbital vazio para receber um par eletrônico, por exemplo. Assim que o eletrófilo combina com algum reagente orgânico, ou seja, um substrato, nós temos uma reação eletrofílica. Segundo Lewis, ele diz que o reagente eletrófilo é um ácido e o substrato é uma base.

Já o ataque nucleofílico, é quando um nucleófilo, que possui um par de elétrons disponível para fazer uma ligação, se liga a zonas capazes de comportar esses elétrons. Esses nucleófilos podem ser tanto um ânion quanto uma molécula com disponibilidade eletrônica, com orbital preenchido para coordenar elétrons não-ligantes, por exemplo. Desse modo, quando um eletrófilo combina-se com algum reagente orgânico, conhecido por substrato, temos uma reação nucleofílica. Segundo Lewis, ele diz que o reagente nucleófilo é uma base e o substrato é um ácido.

Assim, podemos observar que essas reações ocorrem em alguns fármacos como o Talidomida também conhecida como Amida Naftálica do Ácido Glutâmico.

O Talidomida é uma droga introduzida no mercado por volta do ano de 1950, e era utilizado como um remédio para aliviar os enjoos de mulheres grávidas. Porém, relatou-se que cerca de 12 mil bebês nasceram com Focomelia, má formação nos membros (pernas e braços), e verificou-se que as mães desses bebês fizeram o uso de Talidomida. Estudos apontaram que o Talidomida inibia a proliferação e o desenvolvimento normal das células de um feto, causando as más formações.

Observou-se que a Talidomida também tem uma grande importância na sua configuração absoluta de atividade biológica, e que deveria ser observado continuamente antes de prescrevido. O uso indiscriminado da talidomida resultava no nascimento de crianças deformadas, o que levou os estudos sobre o talidomida mais a fundo, como por exemplo o estudo do metabolismo. No decorrer desse estudo, foi possível observar que o enantiômero era selecionado pela afinidade de elétrons e oxidado formando eletrófilos reativos do tipo areno-óxido, que tem afinidade e reagem com nucleófilos bio-orgânicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o antípoda era responsável pelas propriedades sedativas e analgésicas.

Os agentes enantiômeros são isolantes e possuem diferentes propriedades gustativas. Essas