Metabolismo Do Ferro

Metabolismo do ferro – Homeostase do ferro

São dois os mecanismos que regulam a homeostase do ferro: um intracelular, que depende da quantidade de ferro que a célula dispõe; e um sistêmico, com um importante papel do hormônio hepcidina, que coordena a utilização e o estoque do ferro.

Na regulação intracelular, participam as proteínas reguladores do ferro (IRP) 1 e 2, as quais constatam as concentrações de ferro intracelular. Nos RNA mensageiros que codificam proteínas envolvidas no metabolismo do ferro, como da transferrina e a ferritina, existem elementos reguladores do ferro (IRE), que são regiões não codificadoras na extermidades 3’ou 5 em forma de alça, os quais as IRP se ligam e controlam a expressão pos-transcricional desse genes. A ativação das IRP ocorre da seguinte maneira: na presença de ferro a IRP 1 age como uma aconitase, inteconvertendo citrato e isocitrato, ficando inativa; na ausência de ferro, fica com grande afinidade com os IREs. Já a IRP 2, com o execesso de ferro, não liga-se com as IREs. A ligação do IRP com o IRE localizado na extremidade 3’ inibe a degradação do RNAm, aumentado a síntese de proteina. Já a ligação da IRP com os IREs da extremidade 5’ inibe a tradução do RNAm, diminuindo a síntese protéica. Quando ocorre baixas concentrações intracelulares do ferro, as IRP são ativadas e ligam-se aos IREs, diminuindo a síntese de ferritina, pois liga-se a extremidade 5’, aumetando a síntese de receptor de tranferrina(TFR), pois liga-se a extremidade 3 e diminui a síntese do heme, ligando-se a extremidade 5’. Em altas concentrações, o IRP fica inativado, sintetizando ferritina, diminuindo a produção de tranferrinas e sintetizando grupos heme.

Regulação do ferro intraceluar

O RNAm da DMT-1 apresenta elementos reguladores do ferro (IRE) na região 3′, enquanto o da FPN apresenta tais estruturas na região 5’, ou seja, o baixo nível de ferro intracelular sintetiza DMT-1 e inibe FPN e o alto nível de ferro faz o oposto.

Na regulação sistêmica do ferro, não existe, no organismo, um mecanismo específico para eliminar o excesso de ferro retido ou armazenado após a reciclagem do ferro realizada pelos macrófagos. Geralmente, ocorre a excreção do ferro do organismo pelas secreções corpóreas, sangramento menstrual ou descamação dos epitelios intestinais e epidermais. Assim, o equilíbrio do ferro necessita de uma intercomunicação entre as regiões de captação, consumo e depósito do ferro. Essa comunicação é feita pela hepcidina (HPN), um hormônio peptídeo circulante no organismo, codificada pelo gene HAMP e sintetizada pelo fígado. Tal hormônio gerencia o uso e o armazenamento do ferro com a sua aquisição, sendo um regulador negativo do metabolismo do ferro e que funciona como um inibidor da ferroportina, impedindo que o ferro absorvido pelo enterócito seja transferido para o sangue. A ferroportina (FPN), canal exportador de ferro das células, é o receptor da hepcidina, e a interação entre a hepcidina e a ferroportina administra os níveis de ferro nos enterócitos, hepatócitos e macrófagos. O complexo hepcidina-ferroportina é internalizado nos domínios da membrana basolateral dos macrófagos e enterócitos. Ocorre, então, a internalização da ferroportina e sua degradação. Desse modo, o ferro não é externalizado, levando ao aumento dos níveis de ferro no citosol, o qual será estocados como ferritina, com a subseqüente redução da absorção de ferro pelo intestino, devido ao excesso de ferro intracelular, que inibe a síntese de DMT-1. Como conseqüência ocorre o acúmulo de ferro nos hepatócitos e macrófagos. A redução da passagem do ferro para o plasma resulta na baixa saturação da transferina e menos ferro é liberado para o desenvolvimento do eritroblasto.

Hepcidina e a homeostase do ferro

As moléculas HFE, hemojuvelina e receptor de transferrina tipo 2 (TfR2) e proteína morfogenética do osso (BMPs) regulam a expressão da HPC de acordo com os níveis de ferro circulantes. Havendo aumento dos níveis de ferro elas estimulam a síntese de HPC pelo fígado, que vai inibir a absorção do ferro intestinal e a liberação do ferro dos macrófagos e enterocitos, restabelecendo o equilíbrio do ferro. A HJV é um cofator das BMPs, que detectam a quantidade intracelular do ferro. O HFE é o cofator de TfR2, que detecta o conteúdo de ferro circulante no organismo. O estado inflamatório também regula a homeostase do ferro , em que IL-6 age diretamente nos hepatócitos estimulando a produção de hepcidina.

Regulação da Transcrição da Hepcidina

Metabolismo do ferro – Armazenamento do ferro

No post passado foi explicado o transporte do ferro no organismo, e é importante ressaltar que apenas uma pequena parte do ferro está presente no plasma, ligado à transferrina (cerca de 0,1% do ferro total). Após a internalização do complexo ferro-transferrina, o ferro liberado fica disponível para o pool intracelular, sendo utilizado para necessidades metabólicas ou incorporado à proteínas responsáveis pelo armazenamento do ferro: a ferritina e a hemossiderina. A importância do armazenamento do ferro é o de promover uma reserva interna e proteger o organismo dos efeitos tóxicos do ferro livre.

A ferritina, que contém e mantém os átomos de ferro que poderiam formar agregados de precipitados tóxicos, tem em sua composição o ferro e uma protéina, a apoferritina, a qual é composta por 24 subunidades e que formam uma concha esférica. Esse núcleo central pode abrigar até 4.500 átomos de ferro na forma de hidroxifosfato férrico. As subunidades da apoferritina são de dois tipos, sendo uma de alto peso molecular (subunidade H), encontradas em maior número nos monócitos, linfócitos, coração e células eritrocitárias e que tem uma forte atividade catalítica como ferroxidase, converterndo Fe⁺² em Fe⁺³; e outra de baixo peso molecular (subunidade L), encontradas em maior número no fígado e baço, e que tem um papel importante na nucleação do ferro e na estabilidade da proteína. Esta última subunidade é a principal forma de armazenamento do ferro.

Ferritina

Ferroxidase

A comunicação da apoferritina com a superfície celular é mediada por seis canais, onde o ferro entra ou sai. Para que ocorra a mobilização do ferro da ferritina é preciso ter a presença de agentes redutores, como o ácido ascórbico, os quais são interiorizados através dos