Novos Antifungicos

NOVOS ANTIFÚNGICOS

Paulo R. Margotto

Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF

www.paulomargotto.com.br

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A nível mundial, 10% dos recém-nascidos (RN) com peso ao nascer <1000gramas apresentam infecção fúngica e destes, 4-8% apresentam infecção por Candida. A taxa de mortalidade aos 30 dias aproxima-se de 40%. A candidemia é também fonte de considerável morbidade: a invasão dos olhos pode causar cegueira; a meningite e o abscesso cerebral podem levar a severa deficiência neurológica; a endocardite fúngica pode requerer intervenção cirúrgica ou terapia prolongada e os abscessos renais podem causar insuficiência renal.

Os RN de alto risco para sepses fúngica são os pré-termos < = 32 semanas com um ou mais dos seguintes fatores: recebendo nos últimos 7 dias cefalosporina e carbapenêmicos, uso de antagonistas dos receptores H-2, uso de esteróide pós-natal, lesão de pele, dermatite, enterocolite necrosante, submetido à cirurgia abdominal, com cateteres venosos centrais de permanência, sob nutrição parenteral, uso de lipídio endovenoso e sob ventilação mecânica por longo tempo.

Entre as espécies de Candida patogênicas aos humanos, a Candida albicans é a mais freqüente. Estudos recentes, no entanto, relatam um aumento da incidência do número de infecções atribuídas a Candida parapsilosis, tornando-se predominante em algumas UTI Neonatais. A Candida albicans é um organismo mais virulento do que a Candida parapsilosis. No entanto, na presença de cateter venoso central e infusão de glicose em alta concentração, a Candida parapsilosis pode aumentar a virulência em relação a Candida albicans. Nos últimos anos tem sido relatado aumento de infecções por outras espécies de Candida, como a Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae e Candida guilliermondi.

Quanto à profilaxia com fluconazol: Kaufman e cl (Fluconazole prohpylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants.N Engl J Med 2001; 345:1660-1666) conduziram ensaio clínico prospectivo, randomizado e duplo cego por um período de 30 meses em 100 RN pré-termos com peso ao nascer < 1000g. Os RN foram randomizados durante os primeiros 5 dias de vida para receber tanto fluconazol endovenoso (50 RN) ou placebo por 6 semanas (50 RN). Não houve diferença em termos de peso, idade gestacional e fatores de riscos para infecção fúngica entre os dois grupos. Durante o período de tratamento (6 semanas), a colonização fúngica foi documentada em 30 RN no grupo placebo (60%) e 11 RN no grupo do fluconazol (22%).A infecção fúngica invasiva com isolamento do fungo do sangue, urina ou líquor céfalo-raquidiano (LCR) ocorreu em 10 RN no grupo placebo (20%) e em nenhum dos RN do grupo fluconazol. A sensibilidade dos fungos isolados não mudou durante o estudo e não foram observados efeitos colaterais com a terapia com fluconazol. A dose usada foi de 3mg/Kg/dia a cada 3 dias nas primeiras 2 semanas, de 48/48 horas entre a segunda e quarta semana e diariamente nas últimas 2 semanas.

O estudo de Kicklighter e cl (Fluconazole for prophylaxis against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant. Pediatrics 2001; 107:293-298), usando o fluconazol profilático em RN com peso ao nascer <1500g admitidos na UTI Neonatal evidenciou uma significativa redução da colonização por Candida durante o primeiro mês de vida em todos os RN estudados (de 46% para 15%), além da redução significativa da colonização no segundo mês de vida nos RN com peso ao nascer <1250g.

No entanto, estudo em uma maior população torna-se necessário para a verificação se a quimioprofilaxia ou outras estratégias podem ser efetivas na prevenção da infecção fúngica nos RN de alto risco.

Segundo Kaufman (Fungal infection in very low birthweight infants. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:253-9), estudos em animais tem demonstrado que a Candida adere rapidamente, no intestino, ao ápice do microvilos e nas junções entre os enterócitos. Os antibióticos facilitam a colonização. O gene INT1 está associado com o aumento da colonização e a disseminação nestes modelos animais.

Benjamin e cl (Neonatal candidemia and end-organ damage: a critical appraisal of the literature using meta-analytic techniques. Pediatrics 2003; 112:634-40) reviram 34 artigos que relataram episódios de candidemia e mortalidade. A média relatada de prevalência de endoftalmite foi de 3%, de meningite foi de 15%, de abscesso cerebral ou ventriculite foi de 4%, de endocardite foi de 5%, de ultra-som renal positivo foi de 5% e de cultura de urina positiva foi de 61%. A literatura médica a respeito do envolvimento de outros órgãos após um episódio de candidemia é heterogênea e consiste principalmente de estudos retrospectivos de centros únicos. Assim, a precisa estimativa do envolvimento de outros órgãos não é possível, devendo ser realizado ensaio multicêntrico prospectivo. Apesar disto, os dados da literatura sugerem que a prevalência de RN com envolvimento de outros órgãos na candidemia é alta o suficiente, de tal forma que este fato deve ser considerado antes da conclusão da terapia fúngica.

Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade) é maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Bejamin e cl (Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) propõe o início da terapia na suspeita de sepses (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características:

-<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia

-RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia

-RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional

Qual é a estratégia de tratamento?

A imediata remoção do cateter venoso central é um importante componente no manuseio de pacientes com sepses por Candida relacionada ao cateter. A retenção do cateter nos pacientes colonizados por Candida tem sido associado com prolongada fungemia, altas taxas de falha na terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte. O estudo de Lewis e cl (Antifungal activity of amphotericin