Receptores Nucleares

UNIVERSIDADE PAULISTA – UNIP

CENTRO DE ESTUDOS SUPERIORES – MANAUS

PROJETO DE PESQUISA: CARACTERIZAÇÃO FARMACOLÓGICA DOS RECEPTORES NUCLEARES ALFA, BETA/DELTA E GAMA ATIVADOS POR PROLIFERADORES PEROXISSOMAIS.

MANAUS

FEVEREIRO- 2013

1 Introdução

1.1 Sinalização celular

A comunicação entre as células é fundamental na regulação de processos metabólicos, nos controles de crescimento, de diferenciação celular e na integração fisiológica dos organismos vivos. Essa intercomunicação é realizada por intermédio de moléculas denominadas sinalizadoras ou ligantes, as quais são representadas por proteínas, pequenos peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteróides, retinóides e gases - como óxido nítrico e monóxido de carbono (Alberts, Bray et al. 1994). Independentemente da natureza do sinal, as células-alvo respondem por intermédio de proteínas específicas denominadas receptores. Esses são estruturas moleculares altamente especializadas que têm no organismo afinidade para interagir com substâncias endógenas com função fisiológica. Os receptores podem também reagir com substâncias exógenas que tenham características químicas e estruturais comparáveis às substâncias que ocorrem naturalmente no organismo.

A ligação entre as moléculas sinalizadoras e seus receptores específicos desencadeia vários processos metabólicos de respostas específicas dentro da célula-alvo. Os receptores se dividem em dois grupos de acordo com sua localização na célula. O primeiro grupo de receptores é constituído por proteínas do tipo transmembrana que se localizam na superfície das células-alvo. Esses receptores são ativados por ligação de uma molécula sinalizadora específica e essa ligação desencadeia, por sua vez, a geração de uma cascata de sinais intracelulares que alteram o comportamento da célula. O segundo grupo está localizado no interior das células-alvo e requer a entrada da molécula sinalizadora – no citosol ou no núcleo - para serem ativados.

Os receptores que recebem o sinal no interior da célula possuem suas ações desencadeadas após a ligação do complexo receptor-ligante interagir com seqüências específicas no interior do núcleo. Assim, são eles chamados receptores nucleares (RN). Os receptores nucleares são proteínas que agem por meio da regulação da transcrição de genes-alvo mediando, desta forma, os efeitos dos hormônios nas células. Esses receptores atuam como fatores de transcrição com as seguintes características: respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais ou sinais metabólicos de maneira direta, ou seja, por meio da associação física com os mesmos; integram várias vias de sinalização podendo ser, eles próprios, alvos de modificação pós traducional; e regulam a atividade de outras cascatas de sinalização (normalmente referidas como transdução de sinal cruzada).

1.2 Receptores nucleares

A superfamília dos receptores nucleares compreende 49 genes que codificam 75 proteínas diferentes (Robinson-Rechavi, Carpentier et al. 2001). Esses receptores possuem a função de regular a transcrição de genes no interior do núcleo celular, daí o seu nome. A sua identificação em todo reino animal, desde os nematóides até o Homem, sugere uma origem comum desses receptores e demonstra que sua evolução precedeu à diferenciação entre vertebrados e invertebrados (Hodgkin 1999). Em geral, eles possuem alta conservação molecular entre espécies de vertebrados (Krasowski, Yasuda et al. 2005). Tem sido proposto que os receptores nucleares evoluíram a partir de um receptor órfão ancestral tendo adquirido, com o tempo, a capacidade de ligação (Escriva, Safi et al. 1997). Receptores nucleares estão amplamente envolvidos no controle de diversos processos fisiológicos e representam alvos terapêuticos para um grande número de doenças humanas incluindo câncer, doenças do coração e distúrbios endócrinos e metabólicos (Chawla, Repa et al. 2001; Kliewer, Xu et al. 2001; McDonnell, Wijayaratne et al. 2002). A superfamília dos receptores nucleares inclui os receptores para esteróides, vitamina D, retinóides, hormônios tireoideanos e prostaglandinas, além de um grande número de receptores cujos ligantes naturais ainda não foram identificados, denominados “receptores órfãos” (Kliewer, Lehmann et al. 1999; Gronemeyer, Gustafsson et al. 2004). Os PPARs pertencem à superfamília de RN, que atuam como fatores de transcrição regulados por ligantes. São importantes para praticamente todos os processos fisiológicos de mamíferos, incluindo o crescimento, desenvolvimento, reprodução, resposta imunitária, função vascular, depuração de toxinas e metabolismo energético. Os RN são definidos por uma organização estrutural comum, caracterizada por domínios funcionais (figura 1), entre eles a região amino-terminal (domínio A/B), o domínio de ligação ao DNA (DBD, domínio C), a região de dobradiça (hinge, domínio D), a região carboxi-terminal ou domínio de ligação ao ligante (LBD, domínio E) e, em alguns RN, o domínio F.

Figura 1. Estrutura geral dos receptores nucleares, com a representação dos domínios funcionais. (a) Estrutura primária, com a representação da região amino-terminal (domínio A/B, em que se encontra o domínio função de ativação 1 ou AF-1, implicado na transativação independente do ligante), domínio de ligação ao DNA (DBD, domínio C), região de dobradiça (hinge, domínio D), região carboxi-terminal ou domínio de ligação ao ligante (LBD, domínio E), e domínio F. (b) Estrutura secundária, com a representação das regiões amino (N) e carboxi-terminais (C), AF-1, DBD e LBD. (Fonte: Robinson-Rechavi M, Escriva Garcia H, Laudet V. The nuclear receptor superfamily.)

2 DESENVOLVIMENTO

2.1 OBJETIVOS

2.2 OBJETIVOS GERAIS

Investigar através de levantamentos bibliográficos a caracterização farmacológica dos receptores nucleares, suas generalidades e particularidades.