X Fragil

1. O que é a Síndrome do X frágil?

Grande parte das doenças associadas a retardo mental é determinada por genes do cromossomo X. A Síndrome do X frágil é a mais freqüente dessas doenças, sendo a segunda causa genética de retardo mental, só superada pela Síndrome de Down. No entanto, ao contrário da Síndrome de Down, que não tende a repetir nas famílias, na Síndrome do X frágil o risco de recorrência em irmãos dos afetados é alto.

A Síndrome do X frágil é uma condição genética herdada, produzida pela presença de uma alteração molecular ou mesmo de uma quebra na cadeia do cromossomo X, no ponto determinado q27.3 ou q28. A alteração molecular fundamental desta síndrome se estabelece no gene do X frágil (FMR1). Este foi caracterizado em 1991 e contém uma repetição em tandem de uma seqüência de trinucleotídeos (CGG).

2. Quais são os sintomas da Síndrome do X frágil?

A incidência e os sinais da síndrome do X frágil são diferentes entre portadores homens e mulheres. Sua freqüência é de, aproximadamente, 1 em 1200 homens e 1 em 2500 mulheres.

Em mulheres:

De um modo geral, pode-se dizer que a maioria das mulheres é assintomática (dois terços). Clinicamente são normais ou quase normais, e a importância do diagnóstico para elas está mais relacionada ao planejamento genético e a transtornos da conduta do que à intelectualidade. Embora sem manifestar sintomas, as mulheres como portadoras podem passar o gene defeituoso para os filhos homens, os quais têm uma probabilidade muito grande de manifestar a doença.

Em homens:

Nos homens a doença manifesta-se de forma bem mais clara, em geral, por problemas na aquisição da linguagem, dificuldades escolares crescentes, retardo mental moderado ou severo, dependendo da porcentagem de células afetadas. Alguns caracteres morfológicos aparecem, particularmente nos meninos: olhos alongados, orelhas grandes, queixo proeminente, macroorquidismo (aumento do tamanho dos testículos) e hipotonia (flacidez muscular).

3. Como é classificada a mutação do gene do X frágil?

A mutação responsável pela Síndrome do X frágil envolve a expansão do segmento repetido de três nucleotídeos. O número de repetições CGG no gene FMR1, na população normal, varia de 6 a aproximadamente 50. Nas pessoas apenas portadoras dessa anomalia cromossômica, mas sem a doença clinicamente manifesta (normalmente mulheres), esta seqüência se repete de 55 a 200 vezes, caracterizando a pré-mutação e nas pessoas afetadas pela doença, a seqüência se repete mais de 200 vezes, podendo chegar a 4000 cópias, caracterizando assim a mutação completa.

4. Porque somente quando o paciente possui a mutação completa (+ de 200 cópias do segmento CGG) ele desenvolve os sintomas da Síndrome?

Quando a mutação completa do gene FMR1 está presente, é desencadeada a eliminação da produção da proteína FMR1. Esta proteína está presente em muitos tecidos, e mais abundantemente no citoplasma de neurônios. Estudos recentes sugerem que a proteína FMR1 influencia a regulação da produção de outras