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Antidepressivos

A maioria dos antidepressivos tem ações importantes no metabolismo das monoaminas neurotransmissoras e seus receptores, principalmente a norepinefrina e a serotonina.

Propriedades farmacológicas. Antidepressivos tricíclicos e outros inibidores da recaptação da norepinefrina- O conhecimento das propriedades farmacológicas dos fármacos antidepressivos ainda não está completo e a interpretação coerente é limitada pela inexistência de uma teoria psicobiológica abrangente para os transtornos do humor. As ações dos antidepressivos tricíclicos semelhantes à imipramina incluem diversas adaptações complexas secundárias às suas ações iniciais confirmadas como inibidores do transporte neuronial ( recaptação) da norepinefrina e o bloqueio variável do transporte da serotonina. Os antidepressivos tricíclicos com cadeia laterais amino- secudárias ou os metabólicos N-demetilados dos compostos com moléculas amino- terciárias são inibidores relativamente seletivos do transporte da norepinefrina. Alguns antidepressivos tricíclicos amino-terciário também inibem a recaptação da serotonina.

     É provável que os inibidores relativamente seletivos da recaptação da serotonina, entre eles a atomoxetina e a reboxetina, compartilhem de algumas ações dos inibidores mais antigos do transporte da norepinefrina, tais como a desipramina. Entre os antidepressivos tricíclicos, a trimipramina é ímpar porque não produz efeitos inibitórios marcantes no transporte das monoaminas e suas ações clínicas ainda não foram explicadas. Os antidepressivos tricíclicos e outros compostos que atuam no transporte da norepinefrina não bloqueiam o transporte da dopamina do SNC, como cocaína, metilfenidato e antifetaminas. No entanto, esses fármacos podem facilitar indiretamente os efeitos da dopamina por inibição do transporte inespecífico desse neurotransmissor para dentro das terminações noradenérgicas do córtex cerebral. Os antidepressivos tricíclicos também podem dessensibilizar os auto-receptores D2 da dopamina por mecanismos desconhecidos, causando alguns efeitos comportamentais maldefinidos.

Além dos seus efeitos como inibidores do transporte, os antidepressivos tricíclicos mantêm interações variáveis com os receptores adrenégicos. A ocorrência ou ausência dessas interações com os receptores parece ser fundamental para as respostas às quantidades maiores de norepinefrina extracelular nas sinapses ou ao seu redor. A maioria dos antidepressivos tricíclicos mostra pelo menos afinidade moderada e seletiva pelos receptores alfa1-adrenérgicos, afinidade muito menor pelos receptores alfa2 e nenhuma afinidade pelos receptores beta. Os receptores alfa2 incluem os auto-receptores pré-sinápticos que limitam a atividade neurofisiológica dos neurônios noradrenérgicos que ascendem do lócus cerúleo do tronco cerebral e inervam as projeções ao mesencéfalo e ao prosencéfalo. Esses mesmos neurônios noradrenérgicos pré-ganglionares da medula espinhal, que se dirigem aos gânglios autônomos periféricos. Os mecanismos auto-receptores também reduzem a síntese da norepinefrina por meio da enzima limitante tirosina hidroxilase, presumivelmente por atenuação da fosforilação-ativação da enzima mediada pelos receptores alfa2-adrenérgicos e pelo AMP cíclico.

Absorção e biodisponibilidade. A maioria dos antidepressivos é muito bem absorvida depois da administração ora. Uma exceção notável é que a biodisponibilidade da nefatazodona é de apenas 20% em média. Os inibidores da MAO são prontamente absorvidos depois da administração oral. Doses altas de antidepressivos tricíclicos que tenham forte ação anticolinérgica podem retardar o trânsito gastrintestinal e ampliar o tempo de esvaziamento gástrico, resultando na absorção mais lenta ou variável do fármaco e complicando o tratamento de overdoses agudas. As concentrações séricas da maioria dos antidepressivos tricíclicos atingem seus níveis máximos depois de algumas horas. No passado, a administração intravenosa de alguns antidepressivos tricíclicos, ou a amitriptilina em injeção intramuscular, eram usadas principalmente em pacientes anoréxicos com depressão grave, que se recusavam a tomar fármacos por via oral.

Metabolismo, meias-vidas e duração da ações. Os antidepressivos tricíclicos são oxidados pelas enzimas microssômicas hepáticas e, em seguida, são conjugados com o ácido glicurônico. O principal metabólito da imipramina é a desipramina; a biotransformação da imipramina ou da desipramina ocorre predominantemente por oxidação dos metabólitos 2-hidroxílicos, que conservam alguma capacidade de bloquear o transporte das aminas e produzem efeitros cardiodepressores particularmente marcantes. Por outro lado, a amitriptilina e seu principal metabólito demetilado sofrem oxidação preferencial na posição 10. Os metabólitos 10-hidroxílicos podem ter alguma atividade biológica e podem ser menos cardiotóxicos do que os metabólitos 2-hidroxílicos da imipramina ou da desipramina. A conjugação dos metabólitos anel-hidroxilados com o ácido glicurônico suprime qualquer atividade biológica remanescente. Os metabólitos N-demetilados de vários antidepressivos tricíclicos são farmacologicamente ativos e podem acumular-se em concentrações que se aproximam dos níveis do fármaco original ou os ultrapassam, isso contribui variavelmente para a atividade farmacodinâmica global.

Com algumas exceções importantes, a inativação e a eliminação da maioria dos antidepressivos ocorrem depois de um intervalo de vários dias. Em geral, os antidepressivos tricíclicos amino-secundários e os derivados N-demetilados dos inibidores da recaptação da serotonina têm meias-vidas de eliminação cerca de duas vezes maiores do que as dos fármacos originais. Contudo, a maioria dos antidepressivos tricíclicos é quase totalmente eliminada em 7 a 10 dias. Um antidepressivo tricíclico que tem ação excepcionalmente longa é a protriptilina. A maioria do inibidores da MAO tem ação prolongada, porque a recuperação dos seus efeitos depende da síntese de novas enzimas ao longo de um período de 1 a 2 semanas.

No outro extremo, as meias-vidas da trazodona, da nefazodona e da venlafaxina são curtas, assim como do metabólito ativo 4-hidroxílico da venlafaxina são curtas ( cerca de 3 a 6 h), assim como do metabólito ativo 4-hidroxílico da venlafaxina ( meia-vida de cerca de 11 h). A meia-vida da bupropiona é de cerca de 14 h. em vista da hidroxilação aromática rápida, ações mais curtas desses fármacos geralmente exigem a administração de várias doses por dia. Alguuns antidepressivos de ação curta foram disponibilizados em preparações de liberação lenta para possibilitar a administração de menos doses e, possivelmente, atenuar efeitos colaterais, tais como agitação e desconforto GI.