ATIVIDADE DE AUTODESENVOLVIMENTOPASSO 02: AO ENTENDER AS REAIS DIFERENÇAS ENTRE OS REGIMES, RESPONDA ÀSEGUINTE PERGUNTA:1.SE TIVESSE QUE ESCOLHER ENTRE PRESIDENCIALISMO EPARLAMENTARISMO, NOS DIAS ATUAIS, O QUE OS DEBATES PRÉVIOS DEVERIAMLEVAR EM CONSID

UNIVERSIDADE BANDEIRANTE DE SÃO PAULO

EDNA SOUZA CORDEIRO

ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA UTILIZADA NA PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS

OSASCO

2012

EDNA SOUZA CORDEIRO

CURSO DE FARMÁCIA

ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA UTILIZADA NA PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Universidade Bandeirante de São Paulo, como exigência do Curso de Farmácia.

Orientador: Dimas Maranho

OSASCO

2012

Dedico este trabalho especialmente a Deus que em muitos momentos me carregou no colo, secou minhas lágrimas e me fez seguir em frente, ao meu filho Matheus, de quem recebi muito carinho e com seu sorriso me motivou nos momentos difíceis, chorou com minha ausência e teve paciência nos meus momentos de tensão.

A minha mãe que acreditou que seria possível

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus que esteve ao meu lado apesar da minha rebeldia.

Ao professor Dimas Maranho pela orientação e constante estimulo transmitido.

Agradeço a todos os professores no decorrer do curso, pela orientação e pelo conhecimento que foi transmitido.

As minhas amigas, em especial Laís Andressa, que nas horas difíceis estava ao meu lado me ajudando, com palavras de incentivo e de certa forma contribuí-o indiretamente na execução deste trabalho, a alguém muito especial que nos bastidores me ajudou em tudo.

Aos meus amigos de curso, que compartilharam seus conhecimentos e suas dúvidas.

Enfim agradeço a todos que acreditaram na minha capacidade e até mesmo aqueles que duvidaram da minha conquista.

RESUMO

O presente trabalho fez uma investigação para qualificar processos de obtenção de água para produção de medicamentos.

A água exerce papel fundamental nas diferentes fases do processo de fabricação de artigos para saúde (médico-hospitalares, farmacêuticos e clínicos), exigindo elevado grau de pureza que certifique a sua inocuidade (GRAY M, 2010). Portanto se faz necessário maior controle dos sistemas de tratamento e purificação de água e suas etapas de tratamento onde o desvio desta qualidade pode causar injuria a pacientes submetidos à aplicação dos mesmos. Os projetos, instalações e operação de sistemas para produção de água purificada, água para injetáveis possuem componentes, controles procedimentos similares (DIONI,R,2007). A diferença reside na presença do parâmetro endotoxinas bacterianas na água para injetáveis e nos seus métodos de preparação, especificamente no último estágio tema que será abordado no decorrer deste trabalho.

ABSTRACT

Water plays a fundamental role in different stages of the manufacturing process of Health (medical, pharmaceutical and clinical), requiring high purity certifying it’s therefore safety becomes necessary greater control systems of treatment and purification water and their processing steps where the deviation from this quality can cause injuries to patients submitted their application.

The use of membrane separation processes can be an efficient tool for the treatment of potable water from degraded watersheds. However, one problem in using this technology is the generation of the concentrate. Among the forms of disposal of this waste, the most used were released untreated into surface water and sewage systems, in both cases can lead to problems.

Considering the global trend in the expanded use of technology

membrane separation in the treatment of potable water, the present study, carried out an investigation to qualify these methods based on previous research considering that the quality of purified water is crucial to the success of your application.

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 Tipos de água destinadas a produção de medicamentos e parâmetros de qualidade 21

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 9

2 OBJETIVO 10

3 JUSTIFICATIVA 11

4 ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO 12

5 CONTAMINANTES QUIMICOS 12

5.1 CONTAMINANTES MICROBIOLÓGICOS 12

6 TIPOS DE ÁGUA 12

6.1 ÁGUA POTÁVEL 12

6.2 ÁGUA PURIFICADA (AP) 12

6.4 ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API) 12

7 SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA - TECNOLOGIAS DE PURIFICAÇÃO 12

7.1 PRÉ-FILTRAÇÃO 12

7.2 ADSORÇÃO POR CARVÃO VEGETAL ATIVADO 12

7.3 TRATAMENTOS COM ADITIVOS QUÍMICOS 12

7.4 TRATAMENTOCOM ABRANDADORES 12

7.5 DEIONIZAÇÃO E ELETRODEIONIZAÇÃO CONTÍNUA 12

7.6 OSMOSE REVERSA 12

7.7 ULTRAFILTRAÇÃO 12

7.8 FILTRAÇÃO COM CARGA ELETROSTÁTICA 12

7.9 MICROFILTRAÇÃO – RETENÇÃO DE MICRO-ORGANISMOS 12

7.10 RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA (UV) 12

7.11 DESTILAÇÃO 12

8 DISTRIBUIÇÃO, SANITIZAÇÃO,ARMAZENAMENTO E VALIDAÇÃO 12

8.1 DISTRIBUIÇÃO 12

8.2 SANITIZAÇÃO 12

8.3 ARMAZENAMENTO 12

8.4 VALIDAÇÃO 12

9 MONITORAMENTO DA QUALIDADE DA ÁGUA 12

10 CONCLUSÃO 12

REFERÊNCIAS 12

1 INTRODUÇÃO

A água,é uma das substâncias mais amplamente utilizadas como matéria prima ou ingrediente na produção, ou processamento e formulação de produtos farmacêuticos.

Para a indústria farmacêutica recurso água é de primordial relevância, considerando as quantidades e a qualidade necessárias para a condução dos processos de produção (LANÇAS,F.M,2004).

Atualmente,com a disponibilidade de novos recursos tecnológicos como osmose reversa e ultrafiltração, o que permite operar e sanitizar em temperatura mais levada, para a redução microbiana, surgem novas e promissoras aplicações

validáveis para produzir a água para injetáveis.

Assim, as técnicas de conservação e reuso de água passam a ser elementos diferenciais nos resultados das empresas que as utilizam, além, é claro, do evidente beneficio para a sociedade e meio ambiente(LANÇAS,F.M,2004).

2 OBJETIVO

O objetivo especifico deste trabalho é mostrar através de pesquisas realizadas em literaturas, o grande diferencial em produtos farmacêuticos, quando sua matéria prima principal é a água, seus meios de obtenção, diferenciação de tipos de água e suas aplicações.

A qualidade de produtos farmacêuticos,consiste no esforço organizado dentro de uma empresa, no sentido de projetar, produzir, manter e assegurar características especificas de cada unidade do produto distribuído para comercialização(FARQUHARSON,G.J,2001). A atividade de prover, em toda amplitude, evidência necessária para estabelecer confiabilidade de que a função qualidade esta sendo adequadamente efetuada faz parte do sistema de gestão de qualidade(DIAS,2007) ,assunto abordado ao longo do trabalho.

3 JUSTIFICATIVA 11

Por haver poucas literaturas em português que trata do assunto de qualidade da água para a fabricação de medicamentos, o presente trabalho trata de uma revisão de literatura sobre a obtenção de água purificada(AP) e água para injetáveis (API) na indústria farmacêutica a partir da água potável mencionando parâmetros de normalidades, testes de controle de qualidade como contagem de carbonos totais (TOC) condutividade e limites microbiológicos,assim como os processos de purificação da água potável.

4 ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO

Nesse capítulo são considerados dois tipos de água destinada para a preparação de medicamentos; a água purificada e água para injetáveis.

A estrutura química da água é peculiar, com um momento dipolo e grande facilidade em formar ligações de hidrogênio. Essas propriedades tornam a água um excelente meio para solubilizar, absorver, adsorver ou suspender diversos compostos, inclusive para carrear contaminantes e substâncias indesejáveis, que vão alterar a pureza e eficácia de um produto farmacêutico como os injetáveis (FARMACOPÉIA,2011).

Em face de suas características, os processos de purificação; armazenamento e distribuição devem garantir que as especificações farmacopeicas sejam atendidas, mantidas e controladas adequadamente Os requisitos de qualidade da água dependerão de sua finalidade e emprego e a escolha do sistema de purificação que destina atender ao grau de pureza estabelecido. O usuário é responsável pela seleção do tipo de água adequado aos seus objetivos, bem como pelos controles e verificações necessários, em intervalos que garantam a manutenção da qualidade desejada. Ele deve assegurar que o sistema apresenta desempenho adequado e capacidade para fornecer água com o nível de qualidade estabelecido, para atender aos parâmetros especificados nas monografias correspondentes (FARMACOPÉIA, 2011).

A finalidade deste trabalho é apresentar os pontos fundamentais relativos à qualidade da água no momento da obtenção e durante a distribuição e uso.

O controle da contaminação da água é crucial, uma vez que a água tem grande capacidade de agregar compostos diversos e, também, de se contaminar novamente após a purificação (FARQUHARSON 2001). Os contaminantes da água são representados por dois grandes grupos: químico e microbiológico.

5 CONTAMINANTES QUíMICOS

Os contaminantes orgânicos e inorgânicos são oriundos de fonte diversas;água de alimentação alimentação; extração de materiais; absorção de gases da atmosfera; resíduos poluentes ou resíduos de produtos utilizados na limpeza e sanitização de equipamentos e endotoxinas bacterianas, resultante de micro-organismos aquáticos gram negativo(FARMACOPÉIA,2011). Esses contaminantes são avaliados, pelos ensaios de carbono orgânico total – COT, de quantificação de endotoxinas. A condutividade é medida em micro Siemens/cm, é empregada para medidas de níveis elevados de íons e o seu recíproco,a resistatividade, em medida megohm. Cm, é utilizada para avaliar baixas concentrações de íons dissolvidos. A maioria dos compostos orgânicos pode ser removida por osmose reversa, entretanto, aqueles com baixo peso molecular demandam técnicas adicionais, como a resina de troca iônica, carvão ativado ou oxidação por ultravioleta ou ozônio(GRAY,2010). Os limites estabelecidos para os parâmetros dos contaminantes químicos orgânicos e inorgânicos destinam-se a proteger a saúde e evitar que compostos químicos críticos possam interferir na fase de pré-tratamento dos sistemas de água, considerando que posteriormente, podem ser de difícil remoção(FARMACOPÉIA,2011).

5.1CONTAMINANTES MICROBIOLÓGICOS

São representados principalmente por bactérias e apresentam um grande desafio à qualidade da água. São originários da própria microbiota da fonte de água e, de alguns equipamentos de purificação. Podem surgir, também, devido a procedimentos de limpeza e sanitização inadequados, que levam à formação de.

biofilmes e, por consequência, instalam um ciclo contínuo de crescimento a partir de compostos orgânicos que, em última análise, são os próprios nutrientes para os micro-organismos(DIAS,2007).

São detectados e quantificados por filtração em porosidade de 0,45 μm, para cultura do filtro em meio adequado(GRAY,2010).

As bactérias podem afetar a qualidade da água por desativar reagentes ou alterar substratos por ação enzimática, aumentar o conteúdo em COT, alterar a linha de base (ruído de fundo) em análises espectrais e produzir pirogênios e endotoxinas(SILVA,2009).

A contagem de bactérias é reportada em unidades formadoras de colônias por mililitro (UFC/mL) e, em geral, aumenta com o tempo de estocagem da água. Os

contaminantes mais frequentes são bastonetes gram-negativos, principalmente dos gêneros Alcaligenes, Pseudomonas, Escherichia, Flavobacterium, Klebsiella, Enterobacter, Aeromonas e Acinectobacter(FARMACOPÉIA,2011).

O padrão microbiológico é especificado, em paralelo aos contaminantes químicos, e consiste na ausência de coliformes totais e termotolerantes (micro-organismos patogênicos de origem fecal), além de enterovírus, cistos e oocistos de protozoários, como Giardiasp eCryptosporidiumsp em amostra de 100 mL.

Para atender a esses limites, as estações de tratamento utilizam processos de desinfecção com substâncias químicas contendo cloro ou outros oxidantes, empregadas há décadas, e consideradas relativamente seguras para os seres humanos. Entretanto, esses oxidantes podem reagir com o material orgânico de origem natural e gerar produtos secundários da desinfecção, como trihalometanos, cloraminas ou ainda deixar resíduos dos próprios desinfetantes. Esses produtos Indesejáveis requerem atenção especial, por parte dos legisladores e usuários(GRAY,2010).

As cloraminas, em particular, podem danificar irreversivelmente um equipamento de cloração integrante de um sistema de purificação, além de apresentarem risco de formação e liberação de amônia(GRAY,2010).

Além desses dois grupos fundamentais de contaminantes, existem os particulados, constituídos por sílica, resíduos da tubulação ou colóides e que, além de ser um risco à qualidade da água purificada, podem provocar entupimentos e prejudicar gravemente o processo de purificação, por reduzir seu desempenho, ou até mesmo causar danos irreversíveis aos equipamentos(GRAY,2010). Podem ser detectada por filtração, combinada com gravimetria ou microscopia,mas em geral não é necessário identificar o tipo de partícula, apenas removê-la.(SILVA,2009)

Nesse trabalho são abordadas algumas considerações acerca dos principais sistemas de purificação normalmente utilizados na produção da água para uso farmacêutico,especialmente a água para injetável suas principais aplicações, monitoramento e manutenção.

6 TIPOS DE ÁGUA

São considerados dois tipos de água para se preparar medicamentos: água purificada (AP) e água para injetáveis (API)(FARMACOPÉIA,2011).

Compêndios oficiais de outros países ou internacionais especificam, outros tipos de água, como: água acondicionada em frascos,água estéril ou bacteriostática,e água para irrigação ou inalação, porém todas possuem características de pureza semelhante a água purificada e água para injetáveis(FARMACOPÉIA,2011).

Além disso, é importante comentar, sobre a água potável, que é amplamente utilizada e têm aplicação direta em instalações farmacêuticas, principalmente em procedimentos gerais de limpeza(FARQUHARSON,2001).

6.1ÁGUA POTÁVEL

Como diretriz fundamental, o ponto de partida para qualquer processo de purificação de água para fins farmacêuticos é a água potável(FARQUHARSON,2001). Essa é obtida por tratamento da água retirada de mananciais, por meio de processos adequados para atender às especificações da legislação brasileira relativa aos parâmetros físicos, químicos, microbiológicos e radioativos, para um determinado padrão de potabilidade e, portanto, não possui monografia específica(FARMACOPÉIA,2011).

A água potável é empregada, normalmente, nas etapas iniciais de procedimentos de limpeza e como fonte de obtenção de água de mais alto grau de pureza. Pode ser utilizada, também, na climatização térmica de alguns aparatos e na síntese de ingredientes intermediários. O controle rigoroso e a manutenção da conformidade dos parâmetros de qualidade da água são fundamentais, e de responsabilidade do usuário do sistema de purificação(FARQUHARSON,2001). O controle deve ser periódico para garantir que o sistema de purificação utilizado esteja apropriado para as condições da fonte de alimentação e que não houve alteração na qualidade da água fornecida. No entanto, a maioria das aplicações requer tratamento adicional da água potável, seja por destilação, deionização, troca iônica, osmose reversa, isolados ou acoplados, ou outro processo adequado para produzir a água purificada, livre da interferência de contaminantes que possam afetar a qualidade dos medicamentos produzidos(PINTO,2003).

6.3 ÁGUA PURIFICADA (AP)

A água purificada é produzida a partir da água potável e deve atender às especificações estabelecidas na respectiva monografia. Não contém qualquer outra substância adicionada. É obtida por uma combinação de sistemas de purificação, em uma sequência lógica, tais como múltipla destilação; troca iônica; osmose reversa; eletrodeionização; ultra filtração, ou outro processo capaz de atender, com eficiência desejada, aos limites especificados para os diversos contaminantes. É empregada como excipiente na produção de formas farmacêuticas não parenterais e em formulações magistrais, desde que não haja nenhuma recomendação de pureza superior no seu uso ou que não necessite ser apirogênica(BRASIL,2010). Também, pode ser utilizado na lavagem de material, preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições diversas, microbiologia em geral, análises clínicas, técnicas por Elisa ou radioimunoensaio, aplicações diversas na maioriados laboratórios, principalmente em análises qualitativas ou quantitativas menos exigentes. É utilizada nos ensaios e determinações que indiquem o emprego de água, a não ser que haja especificação em contrário quanto ao nível de pureza requerido, como por exemplo, alguns métodos analíticos instrumentais e análises que exijam água apirogênica ou de pureza química superior. Pode ser empregado em cromatografia líquida de alta eficiência quando confirmado que o seu emprego não afeta a exatidão nem a precisão dos resultados(Anvisa,2011). Dependendo da aplicação, pode ser esterilizada, sem necessariamente atingir o limite de endotoxinas bacterianas estabelecido para a água para injetáveis. Necessita monitoramento de contagem do total de organismos aeróbicos viáveis, na produção e estocagem, visto que não possui nenhum inibidor de crescimento adicionado. Minimamente, é caracterizada por condutividade de 0,1 a 1,3 (µS/cm) a 25,0 °C (resistividade > 1,0 MW-cm) e COT< 0,50 mg/L, endotoxinas < 0,25 UI de endotoxina/mL e contagem total de bactérias < 100 UFC/mL, a não ser que especificado de forma diferente. Todo o sistema de obtenção,armazenamento e distribuição devem ser devidamente validado e monitorado quanto aos parâmetros de condutividade e contagem microbiana(LANÇAS,2004). Ainda que seja especificada uma contagem microbiana máxima de 100 UFC/mL na monografia, cada instalação ou instalação produtiva deverá estabelecer o seu limite de alerta ou de ação, caso as características específicas de utilização sejam mais restritivas, e definir limites apropriados(GRAY,2010).

6.5 ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API)

A água para injetáveis é utilizada como veiculo na preparação de produtos farmacêuticos parenterais de pequeno e grande volume, na fabricação de princípios ativos de uso parenteral e demais produtos que requeiram o controle de endotoxinas e não são submetidos à etapa posterior de remoção, bem como na limpeza e preparação de processos, equipamentos e componentes que entram em contato com as formas parenterais na produção de medicamentos. Essa modalidade engloba, também, a água esterilizada para injeção, utilizada na administração parenteral e a água estéril para injeção, que é acondicionada em frasco hermético e esterilizada por tratamento de calor(FARMACOPÉIA,2011).

O processo de purificação de primeira escolha é a destilação, em equipamento cujas paredes internas sejam fabricadas em metal apropriado, como o aço inox AISI 316L, vidro neutro ou quartzo(PINTO,2003). Alternativamente, a API, pode ser obtida por processo equivalente ou superior à destilação para a remoção de contaminantes químicos e micro-organismos, desde que seja validado e monitorado quanto aos parâmetros estabelecidos(GRAY,2010). A água de alimentação deve ser, no mínimo, potável e, em geral, necessitará ser pré-tratada para alimentar os equipamentos(LANÇAS,2004). O processo é assim especificado em razão da robustez que tais equipamentos apresentam quanto à operação e ao desempenho.

O sistema de obtenção, distribuição e armazenamento da água deve ser validado e apropriado, de forma a impedir a contaminação microbiana e a formação de endotoxinas bacterianas. Deve atender aos requisitos estabelecidos na monografia específica(DIAS,2007). O controle será mais rigoroso quando a aplicação for destinada a injetáveis, que não permite a ocorrência de contaminação microbiana, e de endotoxinas(DIAS,2007). A adição de um ou mais agentes antimicrobianos à água purificada estéril origina a água bacteriostática estéril, que é empregada como diluente de algumas reparações parenterais,acondicionadas em doses individuais(FARQUHARSON,2001).

A água para injetáveis deve atender aos ensaios físicos químicos preconizados para a água purificada, além da contagem total de bactérias ( < 10 UFC/ 100mL) teste de esterilidade, particulados e de endotoxinas bacterianas, cujo valor máximo é de 0,25 UI de endotoxina/Ml(LANÇAS,2004).

Alguns parâmetros de qualidade da água potável água purificada e água para injetáveis bem como sugestões de aplicações são descritos, na Tabela 1.

Tabela 1 – Tipos de água destinado a produção de medicamentos e parâmetros de qualidade.

7 SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA - TECNOLOGIAS DE PURIFICAÇÃO

Os projetos, instalações e operação de sistemas para produção de água purificada e água para injetáveis possuem componentes, controles e procedimentos similares(GRAY,2010). A diferença reside na presença do parâmetro endotoxinas bacterianas na água para injetáveis e nos seus métodos de preparação, especificamente no último estágio(FARQUHARSON,2001). Essas similaridades de parâmetros de qualidade possibilitam estabelecer uma base comum para o projeto de sistemas destinados à obtenção de AP e API, sendo o ponto diferencial crítico, o grau de controle do sistema e os estágios finais de purificação necessários para remover bactérias, endotoxinas bacterianas e reduzir a condutividade(DIONE,2007).

Os processos de obtenção empregam operações unitárias sequenciais – os estágios de purificação – que estão voltados à remoção de determinados contaminantes e à proteção de estágios de purificação subsequentes(SILVA,2009). Note-se que a operação unitária final para obtenção de água para injetáveis é limitada à destilação ou outro processo equivalente ou superior, na remoção de contaminantes químicos, bem como micro-organismos e seus componentes. A tecnologia de destilação é consagrada pelo seu longo histórico de confiabilidade e pode ser validada para produção de água para injetáveis. Porém, outras tecnologias ou combinação de tecnologias podem igualmente ser efetivas e validadas para essa finalidade(LANÇAS,2009). A ultra filtração(osmose reversa) colocada em uma sequência após outras tecnologias de purificação de contaminantes químicos pode ser adequada para a produção de água para injetáveis se demonstrar a mesma eficácia e confiabilidade do método de destilação(THOMPSON,2006).

O projeto de instalação de um sistema de purificação de água deve levar em conta a qualidade da água de fornecimento e da água desejada ao final do processo, a vazão necessária, a distância entre o sistema de produção e os pontos de uso, o desenho da tubulação e conexões, o material empregado, facilidades de assistência técnica e manutenção e os instrumentos adequados para o monitoramento(SILVA,2009).

As tecnologias de purificação aqui descritas destinam-se à remoção de contaminantes nos diversos estágios da sequência de purificação. A escolha e a ordem em que são aplicadas dependerão principalmente da qualidade da água potável de entrada, que determinará quais estágios serão necessários efetivamente(PINTO,2003). As principais tecnologias são apresentadas a seguir em uma ordem sequencial lógica, porém nem todas são necessariamente obrigatórias e são utilizadas conforme a qualidade da água de entrada e o tipo de água que se busca obter(LANÇAS,2004).

7.1 PRÉ-FILTRAÇÃO

Também, conhecida como filtração de profundidade ou filtração inicial, destina-se a remover contaminantes particulados na faixa de tamanho entre 5 e 10 µm,essencialmente para proteger as tecnologias subsequentes utilizando filtros de areia ou combinação de filtros(FARQUHARSON,2001).

7.2 ADSORÇÃO POR CARVÃO VEGETAL ATIVADO

Essa tecnologia emprega a capacidade de adsorção do carvão vegetal ativado em contato com compostos orgânicos ou contaminantes, como as cloraminas(LANÇAS,2004). Além disso, remove agentes oxidantes por redução química, em especial o cloro livre, que afeta outras tecnologias baseadas em membrana, como a osmose reversa ou a ultra filtração(GRAY,2010).

A retirada de agentes sanitizantes propicia o crescimento bacteriano e a formação de biofilme, o que implica na necessidade de sanitização do próprio carvão ativado, com vapor direto ou água quente, por exemplo, e do controle de partículas e contagem microbiana de seu efluente(DIONE,2007).

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7.3 TRATAMENTOS COM ADITIVOS QUÍMICOS

O uso de aditivos químicos refere-se àqueles que s destinam a ajustar o pH ou a remover carbonatos e amônia, para a proteção de outras tecnologias, entre elas a osmose reversa(SILVA,2009).

Como aditivos químicos podem ser empregados: o ozônio, comumente usado no controle de micro-organismos e o metabissulfito, aplicado como agente redutor para cloro livre, em substituição ao carvão vegetal ativado(GRAY,2010).

Os aditivos químicos são, necessariamente, removidos em algum estágio posterior de purificação e não podem deixar resíduo na água final(DIAS,2007).

7.4 TRATAMENTO COM ABRANDADORES

Nos casos em que a água de alimentação é “dura”(presença de carbonatos insolúveis), torna-se necessário usar os abrandadores. Essa tecnologia emprega resinas regeneráveis de troca iônica, que capturam os íons cálcio e magnésio e liberam íons sódio na água. O abrandamento é utilizado na proteção de tecnologias sensíveis à incrustação, como a osmose reversa(FARMACOPÉIA,2011).

Existe,também, a preocupação com a formação de biofilme sendo necessário o controle a contagem microbiana por meio de frequente regeneração,recirculação ou outras formas de sua redução(FARMACOPÉIA,2011).

7.5 DEIONIZAÇÃO E ELETRODEIONIZAÇÃO CONTÍNUA

A deionização e a eletrodeionização contínua são tecnologias eficazes para a remoção de sais inorgânicos dissolvidos(FARMACOPÉIA,2011). Os sistemas de ionização, também,conhecidos como de ionização convencional, produzem água purificada de uso rotineiro, por meio de resinas de troca iônica específicas para cátions ou para ânions. São polímeros orgânicos, geralmente sulfonados, na forma de pequenas partículas. As resinas catiônicas capturam os íons liberando o íon H+ na água e as aniônicas liberam OH-(PINTO,2003). São regeneráveis com ácidos e bases, respectivamente(GRAY,2010).

Esse processo isolado não produz água de alta pureza, por haver fuga de pequenos fragmentos da resina, facilidade de crescimento microbiano e por haver baixa remoção de materiais orgânicos(PINTO,2003). Os sistemas de eletrodeionização contínua combinam resinas catiônicas e aniônicas com membranas semipermeáveis e a aplicação de um campo elétrico, promovendo assim a remoção de íons de forma contínua, isto é, sem a necessidade de parada para regeneração(FARMACOPÉIA,2011).

Em ambos os casos é necessário ter um controle sobre a geração de partículas decorrente das regenerações sucessivas, além de micro-organismos. Isso pode ser realizado, controlando-se as regenerações, no caso da deionização, utilizando-se recirculação da água e aplicando-se radiação UV para o controle de micro-organismos na saída, cuja eficácia precisa ser comprovada(PINTO,2003).

7.6 OSMOSE REVERSA

A osmose reversa é uma tecnologia de purificação baseada em membranas semipermeáveis e com propriedades especiais de remoção de íons; micro-organismos e endotoxinas bacterianas. Remove 90 a 99% da maioria dos contaminantes. Entretanto, diversos fatores, como pH, pressão diferencial ao longo da membrana,temperatura tipo do polímero da membrana e a própria construção dos cartuchos de osmose reversa podem afetar significativamente essa separação(FARMACOPÉIA,2011).

As membranas de osmose reversa devem ser devidamente controladas quanto à formação de incrustações provenientes de sais de cálcio e magnésio e de biofilme, fonte crítica de contaminação microbiana e de endotoxinas. Por isso é imprescindível instalar um sistema de pré-tratamento antes da osmose reversa, que remova partículas e agentes oxidantes, e, em paralelo, deve-se fazer, periodicamente a sanitização do sistema(FARMACOPÉIA,2011). Essa prática ajuda a aumentara vida útil das membranas e reduz a frequência de sua regeneração. Existem, também, os sistemas de osmose reversa de duplo passo, em que a água purificada pelo primeiro estágio alimenta o segundo estágio, incrementando e complementando a purificação(FARQUAHARSON,2001).

7.7 ULTRAFILTRAÇÃO

Sistemas de ultra filtração são frequentemente utilizado sem sistemas de água para uso farmacêutico, para a remoção de endotoxinas(FARMACOPÉIA,2011). A ultra filtração é realizada utilizando-se uma membrana especial com a propriedade de reter moléculas conforme o seu peso molecular e estereoquímica(PINTO,2003). Denomina-se de corte nominal de peso molecular “cut off” a faixa utilizada para a separação das partículas, caracterizado pelo tamanho do peso molecular(FARMACOPÉIA,2011).

Na remoção de endotoxinas são utilizados filtros na faixa de 10. 000 Da (daltons), que retêm moléculas com massa molecular, maior ou igual a 10. 000 Da.

Essa tecnologia pode ser usada em uma etapa final ou intermediária do sistema de purificação, desde que validada, e, da mesma forma que a osmose reversa, requer um pré-tratamento, um controle adequado das condições operacionais e procedimentos apropriados de limpeza e sanitização, para manter a qualidade da água conforme o estabelecido(FARMACOPÉIA,2011).

7.8 FILTRAÇÃO COM CARGA ELETROSTÁTICA

Esse tipo de filtração emprega cargas positivas na superfície das membranas e destina-se a reduzir os níveis de endotoxinas que possuem natureza elétrica negativa(FARMACOPÉIA,2011).

Apresentam uma capacidade marginal de remoção de micro-organismos, porém sua maior eficiência é devido à remoção de endotoxinas. Apresenta uma limitação importante: quando as cargas estão totalmente neutralizadas, por saturação pela captura das endotoxinas, a remoção se paralisa. Por essa razão, filtros com carga eletrostática são extremamente difíceis de validar, dada essa imprevisibilidade quanto ao momento em que efetivamente não mais retêm esses contaminantes(GRAY,2010).

7.9 MICROFILTRAÇÃO – RETENÇÃO DE MICRO-ORGANISMOS

Essa tecnologia utiliza membranas microporosa, comumà especificação de tamanho de poro de 0,2 ou 0,22μm. Devem ser validadas quanto à retenção, por meio de um teste bacteriológico, que determina o valor da redução logarítmica dos micro-organismos nas membranas. O modelo usado atualmente emprega uma suspensão de Brevundimonas diminuta a 107 UFC/cm² de área filtrante que atesta a esterilidade do filtrado. Ainda que a membrana seja especificada como 0,2 ou 0,22 μm de tamanho de poro, não necessariamente será esterilizante, se não produzir filtrado estéril por meio desse teste, ou seja, um valor de redução logarítmica igual a 7. Caso a redução logarítmica obtida não seja da ordem de sete, a membrana pode ser utilizada para reduzir a flora microbiana, porém não serve para esterilizar(FARMACOPÉIA,2011).

A microfiltração é aplicada, igualmente, na filtração de gases, ou ventilação de tanques de armazenamento, para evitar a contaminação da água neles contida. Nesses casos, utilizam-se membranas hidrofóbicas, para que o filtro opere sem acúmulo de água condensada, a partir da umidade do próprio ar(GRAY,2010).

7.10 RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA (UV)

A radiação UV é utilizada em sistemas de purificação de água em dois comprimentos de onda: 185 nm e 254 nm, que promovem dois efeitos:

• 185 nm e 254 nm – Oxidação de compostos orgânicos e consequente redução de sua concentração, para atenderaos limites da AP e API;

• 254 mm – Ação germicida nos diversos pontos da sequência de purificação, onde é necessário reduzir a contagem microbiana.

Para a oxidação de materiais orgânicos a água deve estar no estágio final da purificação, e essa remoção será mais efetivaquanto menor a carga de contaminantes. Outra limitação é a presença de partículas, que podem se depositar na superfície da lâmpada, diminuindo a intensidade da radiação e prejudicar a eficiência do método. Deve-se considerar ainda a profundidade e espessura do leito de água, o fluxo de água no local da radiação e a potência e tempo de uso da fonte de radiação(FARMACOPÉIA,2011).

7.11 DESTILAÇÃO

Em instalações industriais pode haver destiladores simples, de múltiplos estágios e os de compressão de vapor, que são usados, em geral, para sistemas de produção de grandes volumes. A água de alimentação para esses equipamentos requer controles diferentes daqueles usados em osmose reversa. Nesse caso, a concentração de silicatos é crítica, como em qualquer sistema de geração de vapor. Outro aspecto importante é a possibilidade de carreamento decompostos voláteis no condensado. Isso é especialmente importante no que se refere a impurezas orgânicas, como trihalometanos e gases dissolvidos na água, como o dióxido de carbono e a amônia. Assim, o controle da água potável de entrada, conforme mencionado sobre a água de alimentação para sistemas de purificação, é fundamental(FARMACOPÉIA,2011).

8 DISTRIBUIÇÃO, SANITIZAÇÃO, ARMAZENAMENTO E VALIDAÇÃO.

8.1 DISTRIBUIÇÃO

O desenho do sistema de distribuição deve levar em conta a recirculação constante da água purificada e a manutenção da temperatura da água contida no tanque. Caso necessário, deverá contar com um trocador de calor para fornecer água mais fria aos pontos de uso.

Tubulações, válvulas, instrumentos e outros dispositivos devem ter construção e acabamento sanitário, de forma a não contribuírem para que ocorra a contaminação microbiana e ser sanitizados(LANÇAS,2004).

Não devem ser utilizados filtros de retenção microbiológica na saída, ou no retorno dos sistemas de distribuição, pois são repositórios de micro-organismos retidos e, portanto, uma fonte crítica para a formação de endotoxinas.

Os pontos de uso devem ser projetados de forma a evitar volumes mortos e possibilitar que a água recircule totalmente neles quando estiverem fechados(THOMPSON,2006).

8.2 SANITIZAÇÃO

Diversos são os métodos de sanitização dos sistemas de produção, armazenamento ou distribuição. O material de construção do sistema deve ser resistente aos agentes empregados e a temperatura utilizada no processo é crítica. É comum utilizar temperaturas de 80 °C ou de 65 °C, com circulação contínua da água. No entanto, para impedir a formação de biofilmes normalmente é empregada uma combinação de calor e agentes químicos na sanitização. O procedimento de sanitização deve ser devidamente validado.

Como agentes químicos, geralmente são usados oxidantes como os compostos halogênicos, peróxido de hidrogênio, ozônio ou uma combinação desses. A frequência da sanitização é determinada pelo histórico dos resultados do monitoramento e das curvas de tendência, de forma que o sistema funcione sem exceder o limite de alerta(FARMACOPÉIA,2011).

8.3 ARMAZENAMENTO

As condições de estocagem devem ser a dequadas à qualidade da água. A água ultra purificada não deve ser armazenada por período superior a 24 horas.

A diretriz fundamental para o armazenamento da água purificada e da água para injetáveis é levar em conta que, quanto maior o grau de purificação da água, mais rapidamente ela tende a se recontaminar.

Sendo assim, a água deve ser mantida em recirculação constante, por meio de seu sistema de distribuição, sempre que aplicável. As primeiras porções de água produzida por um sistema de purificação que tenha ficado inativo por mais de quatro horas devem ser desprezadas, proporcionalmente ao volume morto do recipiente. Essas variáveis devem ser validadas, para as condições específicas de cada sistema, bem como, estabelecidos os parâmetros a serem avaliados na validação.

O reservatório utilizado para a sua manutenção deve ser apropriado aos fins a que se destina, composto por material inerte, limpo e não servir de fonte de contaminação ao conteúdo. O material de construção deve apresentar características e rugosidade apropriadas para dificultar a aderência de resíduos, a formação de biofilme e corrosão pelos agentes sanitizantes. O aço inoxidável 316 Leletro polido, com rugosidade menor que 0,5 micros e a escolha mais frequente para atender a essas exigências.

O reservatório deve estar protegido de fontes de luz e calor impróprios e a geometria deve permitir seu esgotamento total pelo fundo, sem volumes mortos.

Procedimentos adequados devem ser adotados para evitar a contaminação por particulados, orgânicos ou micro-organismos. Deve possuir um filtro de “respiro” (ventilação) para evitar que haja contaminação do volume do tanque pela admissão de ar ou umidade contaminados e evitar recontaminação por essa via.

Em particular, mas não exclusivamente, reservatórios de água para injetáveis devem ser encamisados, para mantera água circulante em temperatura superior a 80º C, que restringe significativamente o crescimento bacteriano(FARMACOÉIA,2011).

8.4 VALIDAÇÃO

O propósito fundamental da validação é assegurar a confiabilidade de um sistema de purificação de água, envolvendo sua obtenção, armazenamento, distribuição e qualidade no ponto de uso.

A validação inclui a qualificação do projeto (QP); da instalação (QI); da operação (QO) e do desempenho (QDO) .O plano de validação para um sistema de água envolve as seguintes etapas:

a) conhecer o padrão de qualidade da fonte de alimentação;

b) estabelecer o padrão de qualidade da água purificada;

c) definir as tecnologias de purificação e sua sequência, a partir da qualidade da água de entrada;

d) selecionar os materiais de construção dos sistemas de produção, armazenamento, distribuição e monitoramento dos pontos de uso;

e) desenvolver os protocolos de qualificação de projeto, instalação, operação e desempenho;

f) estabelecer os parâmetros críticos, níveis de alerta e de ação e a periodicidade de sanitização e de monitoramento;

g) estabelecer um plano de manutenção da validação, que incluirá mecanismos para o controle de mudanças nos sistemas de água e proporcionará subsídios para um programa de manutenção preventiva.

Os protocolos de qualificação devem estar previamente aprovados antes de sua execução(FARMACOPÉIA,2011).

9 MONITORAMENTO DA QUALIDADE DA ÁGUA

O processo empregado na produção de água para preparação de medicamentos deve ser validado e, sistematicamente, os parâmetros estabelecidos na legislação e nas monografias específicas de cada tipo de água devem ser verificados.

O monitoramento da qualidade da água deve abranger todos os pontos críticos e representativos do sistema, de acordo com o planejamento estabelecido, de forma consistente e contínua.

Assim, devem ser estabelecidos procedimentos operacionais e de sanitização, um programa de monitoramento abrangente, com manutenção preventiva e um sistema de controle de mudanças, que determine criteriosamente se o sistema necessitará ser revalidado após qualquer modificação.

As questões sazonais que podem afetar a qualidade da água da fonte de fornecimento devem ser consideradas na elaboração do plano. A frequência de coleta das amostras é definida na validação do sistema, bem como os ensaios.

Necessários para garantir a manutenção da qualidade da água requerida. Qualquer alteração no plano original deve ser reavaliada.

Os equipamentos e aparatos utilizados nas verificações devem ser capazes de fornecer a leitura na faixa requerida para a pureza estabelecida. Os equipamentos utilizados devem estar devidamente calibrados. As verificações realizadas devem ser registradas em formulário próprio, em que conste, pelo menos, o(s) parâmetro(s) medido(s), a data da medição, o valor obtido, a faixa de aceitaçãoe o responsável pela leitura. O pessoal que realiza essa tarefa deve conhecer o plano de amostragem e os métodos utilizados, bem como os limites de alerta e de ação estabelecidos. Caso o usuário terceirize esse controle, deve garantir o cumprimento dos requisitos e procedimentos definidos.

Os dados obtidos são comparados com as especificações típicas e os limites de alerta e de ação. Esses são estabelecidos pelo usuário, que conhece tanto o histórico do sistema de purificação e distribuição, como as exigências de qualidade para uma determinada aplicação, baseado na validação.

Na maioria das aplicações, o monitoramento da água de uso farmacêutico se baseia no controle microbiológico e nos parâmetros que assegurem a manutenção da qualidade da água desejada. Em geral, não é necessário identificar os micro-organismos presentes, mas sim, proceder à contagem total de bactérias, por meio de método adequado para abranger uma ampla gama de organismos. Amostras contendo agentes sanitizantes devem ser neutralizadas antes de proceder à análise. Os ensaios microbiológicos devem ser realizados apóscurto intervalo de tempo da coleta da amostra, ou essa deveráser refrigerada adequadamente e por tempo determinado, para preservar as características originais.

O monitoramento físico-químico acompanha, principalmente a condutividade e o carbono orgânico total, que também podem ser medidos em linha. Esses ensaios abrangem uma ampla gama de contaminantes inorgânicos. Caso a amostra não seja analisada em seguida à coleta, deve ser preservada e armazenada em condições que garantam a sua integridade e conservação e por período adequado. Dependendo da aplicação requerida, os parâmetros críticos a serem monitorados podem variar.

O usuário deve definir os limites de alerta e de ação, de forma a evitar a utilização do produto com especificação de qualidade inferior à requerida para uma dada aplicação.

O limite de alerta indica um aviso de desvio da qualidade e não necessariamente requer uma medida corretiva. Pode ser estabelecido com base numa análise estatística do histórico de tendências, utilizando dois desvios-padrão, por exemplo, ou cerca de 70% do limite de ação, ou a 50% da contagem do número de unidades viáveis, o que for menor. O limite de ação indica que o desvio da qualidade excedeu os parâmetros toleráveis e requer interrupção da atividade para a correção.

10 CONCLUSÃO

Nesse trabalho são considerados como água para uso farmacêutico os dois mais importantes tipos de água empregados na síntese de fármacos; na formulação e produção de medicamentos; em laboratórios de ensaios; diagnósticos e demais aplicações, relacionadas à área da saúde, inclusive como principal componente na limpeza de utensílios,equipamentos e sistemas.

A estrutura química da água é peculiar, com um momento dipolo e grande facilidade em formar ligações de hidrogênio. Essas propriedades tornam a água um excelente meio para solubilizar, absorver, adsorver ou suspender diversos compostos, inclusive para carrear contaminantes e substâncias indesejáveis, que vão alterar a pureza e eficácia de um produto farmacêutico.

Em face de suas características, os processos de purificação; armazenamento e distribuição devem garantir que as especificações farmacopeicas sejam atendidas, mantidas e controladas adequadamente.

Os requisitos de qualidade da água dependerão de sua finalidade e emprego, e a escolha do sistema de purificação destina atender ao grau de purezaestabelecido. O usuário é responsável pela seleção do tipo de água adequado aos seus objetivos, bem como pelos controles e verificações necessários, em intervalos que garantam a manutenção da qualidade desejada. Ele deve assegurar que o sistema apresenta desempenho adequado e capacidade para fornecer água com o nível de qualidade estabelecido, para atender aos parâmetros especificados nas monografias correspondentes.

Tem-se como finalidade apresentar subsídios que possibilitam aos usuários um melhor entendimento de pontos fundamentais relativos à qualidade da água no momento da obtenção e durante a distribuição e uso.

O controle da contaminação da água é crucial, uma vez que a água tem grande capacidade de agregar compostos diversos e, também, de se contaminar novamente após a purificação.

O sistema de produção de água purificada na Indústria Farmacêutica é um processo delicado e importante para que se obtenha água de qualidade, dessa forma o seu o monitoramento do sistema de produção e o processo de limpeza são essenciais e exigidos e deve atender as especificações estipuladas pela legislação.

As etapas do processo devem cumprir o propósito para o qual foi projetado o que possibilita a obtenção de água com requisitos farmacêuticos para a fabricação de medicamentos.

REFERÊNCIAS

BRASIL. Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução RDC n°17 de 16.04.2010, Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos, p 48-53. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 19 de abril de 2010.

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Dias,F.N.Avaliação de eficácia da sanitização de um sistema de purificação de água.2007.Pós graduação em tecnologia Bioquímica- Farmacêutica-Universidade de São Paulo, São Paulo,2007

FARMACOPÉIA Brasileira. 5ed. São Paulo, Atheneu 2011, v.1, p. 392-398.

FARQUHARSON, G. J. Validação do Sistema de Água para Injetáveis, “Uma estratégia para Controle de Contaminação”, Revista da Sociedade Brasileira deControle de Contaminação, ed.01, p.30-34, 2001.

Gray, M. Tratamento de água para injetáveis na indústria farmacêutica a partir de água potável2010.

LANÇAS, F.M. Validação de métodos cromatográficos de análise. São Carlos: Rima 2004. 62p. (Métodos cromatográficos de análise, seis).

Silva,M.C.Clarificação do concentrado gerado no tratamento de água por ultra filtração.2009.Escola politécnica da universidade de São Paulo.

Pinto, T.J.A; Kaneko, T.M; Ohara, M.T. Controle biológico de qualidade de Produtos Farmacêuticos, Correlatos e Cosmético. 2. ed. São Paulo Atheneu, P179-215,2003.

THOMPSON JUDITH E. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos, Editora Artmed 2006, p. 146.

FICHA CATLOGRÁFICA

Cordeiro, Edna Souza.

Especificações de qualidade da água utilizada na produção de injetáveis E.S. Cordeiro-São Paulo, 2012.

25p.

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Universidade Bandeirante de São Paulo, como exigência do Curso de Farmácia.

1. Tratamento de água para injetáveis 2.água para uso farmacêutico 3.validação de água para produtos estéreis.Universidade Bandeirantes de São Paulo UNIBAN.Farmácia

Cordeiro, Edna Souza

Especificações de qualidade da água utilizada na produção de medicamentos / Cordeiro, Edna Souza. – São Paulo: [s.n.], 2012.

36 f ; il. ; 30 cm.

Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Universi-dade Bandeirante de São Paulo, Curso de Farmácia.

Orientador: Prof. Dimas Maranho

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