FARMACOGENÉTICA E IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS NO CÂNCER DE MAMA

RESUMO

A farmacogenética trata da influência de fatores genéticos sobre as respostas aos medicamentos. Ela pode contribuir significativamente para o aprimoramento da terapia do câncer, o primeiro grande avanço em busca da terapia individualizada do câncer de mama foi a possibilidade de identificação dos receptores de estrógeno e de progesterona, o uso dos inibidores como o tamoxifeno, terapia hormonal que tem efeito marcante sobre a sobrevida dos pacientes, e é o medicamento mais utilizado para a farmacogenética do câncer de mama , reduzindo o risco de recorrência após um período de cinco anos de tratamento. Mas apesar de toda sua eficácia e dos seus benéficos em longo prazo, existe uma variável e cerca de metade dos tumores com receptor de estrogênio positivo não responde a terapia com tamoxifeno. As ações farmacológicas do tamoxifeno se dão por meio de seus metabolitos, entre eles o principal endoxifeno. A geração do endoxifeno é mediada pela enzima CYP2D6, cuja atividade metabólica pode ser afetada por diversos polimorfos genéticos. Após estudos realizados foram detectados que pacientes que apresentam polimorfos no gene CYP2D6, responsáveis pela redução do metabolismo do tamoxifeno apresentam pior sobrevida após o tratamento. Algo a ser levado em consideração é que os desfechos clínicos envolvem variáveis complexas e sobrepostas que podem ter diferentes causas genéticas e não genéticas.

O alvo desses inibidores é a enzima CYP19A1. Ma et al , identificaram 88 polimorfismos em CYP19 e sugeriram, que os polimorfismos Cys264, Thr364, e o duplo variante ARG39Cys264 resultam em diminuição da atividade metabólica. Não há ainda estudos farmacogenéticos avaliando o impacto clínico dessas variações.

A única exceção parece envolver o gene de uma das isoenzimasGlutationa S-tranferase e o polimorfismo GSTP1 Ile105Val, já que três estudos diferentes sugerem maior risco de Toxicidade hematológica grave para pacientes com genótipos variantes em uso de antraciclinas.

O câncer de mama é uma doença heterogênea, que afeta a tumoregenese e a progressão tumoral, outro fator é o receptor do fator de crescimento epidérmico humano identificado como um marcador de pior prognóstico e maior agressividade de câncer. Em busca da terapia antiestrogênica individualizada do câncer de mama, o uso de antagonistas do ER, como o tamoxifeno, ou com inibidores da aromatase, como: anastrozol e letrozol para tratamentos de tumores positivos, cujo tratamento depende do estimulo hormonal. Já os tumores negativos não apresentam proliferação, e não apresentam indicação para terapia com tamoxifeno ou com os inibidores de aromatase, porém estes tumores são mais sensíveis às combinações de quimioterápicos de primeira linha, como antraciclinas e taxanos.Um tratamento de primeira linha é a combinação de trastuzumab, juntamente com taxanos, usado também como tratamento de segunda linha para pacientes que falharam na quimioterapia. Apesar do tratamento, apenas 25-30% dos tumores de mama respondem a tratamento de trastuzumab e se desconhece demais marcadores.

A farmacogenética se mostra importante e essencial, para a obtenção de uma farmacoterapia mais eficiente, proporcionando um tratamento com menor toxicidade, aumentando a sobrevida e proporcionando uma qualidade de vida melhor, portanto a farmacogenética contribui