Inativação Enzimática

INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA

Bactérias podem conter genes que codificam a produção de enzimas com propriedades de clivar, de quebrar ou ainda de promover alterações estruturais na molécula da droga tornando-a inativa contra aquele microrganismo. Como exemplo de enzimas que quebram a estrutura da droga, temos as b-lactamases, atuam promovendo a hidrólise dos derivados b-lactâmicos deixando aberta a estrutura do anel, fazendo com que com essa configuração molecular a droga seja incapaz de se ligar ao seu sítio receptor, as PBPs (penicillin binding proteins), ficando impossibilitada para inibir a síntese da parede celular bacteriana. Dessa forma a bactéria continua seu ciclo reprodutivo normalmente, tornando-se então resistente aos antibióticos b-lactâmicos.

Enzimas inativadoras ou degradadoras de antibióticos são codificadas por genes naturais de algumas bactérias ou conseguidas através de outras. Interessante notar que alguns desses genes são ativados por antibióticos. Isso mesmo. Alguns antibióticos desreprimem genes que causam resistência. O pior é que isso pode ser extendido à antibióticos de maior espectro, restringindo o uso de “armas mais fortes” e tornando a bactéria mais resistente. Esses genes podem também ser transmitidos de bactéria para bactéria da mesma espécie ou até de outras espécies. Esse tipo de transmissão é chamado de horizontal (para diferencial do vertical – mãe para filha) ou HGT (horizontal gene transfer). As bactérias podem “trocar” material genético entre si (conjugação); podem captar material genético espalhado por uma co-irmã morta em combate (transformação); e por fim, podem contrair – tal como uma “doença” material genético de outra bactéria, da mesma espécie ou não, através de um vírus chamado phago (transdução). Se contar, ninguém acredita. Parece ficção científica mas é a pura realidade.Existem dezenas de tipos de b-lactamases, variando de substrato e microrganismo produtor. A informação para sua produção em microrganismos pode estar presente no cromossomo bacteriano, em plasmídios ou em transposson e, como visto anteriormente, pode ser transferida a outras bactérias tanto vertical como horizontalmente. Essas enzimas são, sem sombra de dúvida, a grande causa de insucesso terapêutico de penicilinas e análogos diante de inúmeros microrganismos; E. coli, P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, N. meningitidis etc.

Existem ainda enzimas bacterianas que em vez de quebrar a estrutura molecular da droga, apenas alteram sua conformação, promovendo adenilação, acetilação e fosforilação de aminoglicosídeos, reduzindo sua afinidade pelo receptor ribossômico, impedindo assim a inibição da síntese protéica bacteriana, permitindo a bactéria sua reprodução normal. De modo estratégico, essas enzimas se fixam à membrana bacteriana, pois é onde há grande quantidade de ATP e acetil coenzima A, fonte de radicais fosfato, adenil e acetil que usa para modificar estruturalmente o antibiótico logo no processo de entrada de droga na célula. Essas enzimas são encontradas em grande quantidade em gram-negativos patogênicos, alvo principal dessas drogas. O cloranfenicol também sofre esse tipo de modificação estrutural, perdendo sua afinidade pelo receptor e, portanto, sua atividade. É transformado em monoacetato ou diacetato de cloranfenicol por uma acetiltransferase no interior de alguns microrganismos gram-positivos e gram negativos. Recentemente foi relatado que a tetraciclina também pode sofrer modificação enzimática estrutural em microrganismos.

Inativação enzimática da droga

Fonte: http://dc385.4shared.com/doc/KaFe4kOT/preview.html

RECEPTORES ALTERADOS

Para que uma droga exerça sua atividade farmacológica ante a um microrganismo é imperativo que haja a ligação ou a interação fármaco-receptor. Muitas vezes, por mutação cromossômica, há a alteração bioquímica desse receptor, impedindo uma perfeita ligação entre a droga e seu receptor na bactéria. Esse mecanismo de manifestação de resistência ocorre em inúmeras bactérias para grande quantidade de antibióticos; macrolídios, b-lactâmicos, cloranfenicol, quinolonas, rifampicina e mais recentemente glicopeptídeos.

As PBPs (Penicillin Binding Proteins) são enzimas envolvidas na síntese da parede celular bacteriana e servem como alvo para ação de drogas b-lactâmicas. Sua inibição por essas drogas determina a formação de uma parede celular frágil que não suporta a diferença osmótica, levando à lise celular bacteriana. S. pneumoniae,