A Colecistocinina Na Modulação Comportamental Em Ratas Lactantes

COLECISTOCININA E A MODULAÇÃO

COMPORTAMENTAL EM RATAS LACTANTES

Projeto de Pesquisa

1 INTRODUÇÃO

1.1 Comportamento Maternal

O comportamento maternal (CM) envolve vários aspectos adaptativos que, criam condições favoráveis para a sobrevivência da prole com um impacto positivo na preservação de determinada espécie.

Esse comportamento pode estar presente em não mamíferos como aves e mesmo répteis. Entretanto, o conhecimento sobre a neurobiologia do CM advém principalmente de estudos feitos com mamíferos, classe na qual os filhotes dependem exclusivamente do leite, aquecimento, proteção e defesa providos pela mãe. Atualmente, grande parte dos estudos sobre a Neurobiologia do CM têm sido feitos em rata de laboratório, e diversas drogas têm sido utilizadas para o estudo das bases neurobiológicas do CM.

Sabe-se que o CM em ratas consiste da interação entre vários mecanismos, tais como, fatores ambientais, neuroquímicos e biológicos (NUMAN, 1994).

Mudanças hormonais que ocorrem no final da gestação e durante a lactação, como a alteração dos níveis de estrógeno, progesterona, prolactina, ocitocina, vasopressina, colecistocinina octapeptídeo (CCK8) e -endorfina são necessários para o estabelecimento e a expressão desse importante comportamento (SHAIKH, 1971; SANYAL, 1978; THORBURN; CHALLIS, 1979; NUMAN, 1994; FELICIO et al., 1991; MIRANDA-PAIVA; FELICIO, 1999).

O comportamento maternal em resposta fisiológica que pode ser atenuada por fatores externos ou co-específicos do meio ambiente em que se encontra. Esse conjunto de respostas maternais é altamente conservado pelos mamíferos durante um longo período de evolução e um rápido condicionamento ao estímulo a situações associadas a ele. O comportamento maternal apresenta uma fase caracterizada pela motivação em iniciar o comportamento (IKEMOTO; PANKSEPP, 1999).

Os cuidados maternais transformam-se ao longo do crescimento dos filhotes. Sabe-se que a expressão máxima destes cuidados é dada entre o quinto e sexto dias de lactação. Conforme os filhotes crescem e são capazes de auto-regulação da temperatura corpórea, alimentação e eliminação de excreções urinárias e fecais, a mãe torna-se automaticamente menos responsiva aos mesmos (NUMAN, 1994).

1.2 Comportamento Predatório

Os comportamentos motivados são de extrema importância para a sobrevivência do indivíduo e conseqüente manutenção da espécie na natureza. Dentre os comportamentos de maior importância encontram-se o alimentar, reprodutivo e defensivo. Assim como o processo de seleção natural favorece os animais reprodutivamente competentes, também irá favorecer aqueles que cuidam adequadamente de seus filhotes e sabem o equilíbrio do uso de tempo entre cuidados maternos e atividades que envolvam sua própria sobrevivência, como a caça predatória em busca de alimento.

Dados da literatura mostram que a PAG ocupa uma posição estratégica no SNC, uma vez que integra informações corticais, oriundas do córtex pré-frontal e informações límbicas e influencia a expressão de diversos comportamentos motivados, como os comportamentos de defesa e maternal (SUKIKARA et al., 2006). Além disso, resultados obtidos em nosso laboratório demonstraram que a morfina estimula o forrageamento também em ratas lactantes que não foram pré-tratadas, sugerindo que a existência de opióides endógenos pode ser capaz de estimular à caça predatória em ratas lactantes (SUKIKARA et al., 2007). Mesmo baixas doses de morfina, são capazes de inibir o CM e estimular a caça predatória em ratas lactantes, através de um fenômeno amplamente conhecido como tolerância reversa (CRUZ et al., 2010).

Opióides endógenos podem estimular a caça predatória através da substituição do CM durante a lactação, sendo que o CM pode ser facilmente restabelecido através do antagonista farmacológico Naloxona (SUKIKARA et al., 2007).

1.3 Colecistocinina e Proglumide

A Colecistocinina (CCK) é um hormônio gastrointestinal produzida pelas células endócrinas do intestino proximal e encontrada em neurônios. Foi descrita pela primeira vez em 1928, como um fator hormonal encontrado em extratos da mucosa intestinal, e que mediava a contração da vesícula biliar (MORAN et al., 1990).

A forma mais comum de CCK no cérebro é o octapeptídeo terminal, sendo a CCK8 a forma mais ativa, e amplamente distribuída no cérebro, especialmente no córtex cerebral, sendo um dos peptídeos mais abundantes no sistema nervoso central. A administração intracerebroventricular de CCK8 é capaz de reverter os efeitos inibitórios da β endorfina sobre o CM, e pode agir como um antagonista em sistemas neurais que controlam o CM (FELICIO, MANN, BRIDGES, 1991). O bloqueio dos receptores CCK1 e CCK2 e potencializou o efeito inibitório induzido pela morfina sobre o CM, enquanto que o antagonista de CCK2 sozinho também inibiu este comportamento (MIRANDA-PAIVA, FELICIO, 2000).

Mudanças adaptativas fisiológicas e neuroendócrinas ocorrem para que este comportamento se expresse desde o nascimento da prole. A colecistocinina (CCK) é um peptídeo que possui seus níveis endógenos aumentados no plasma e no sistema nervoso central na forma do octapeptídeo c-terminal (CCK-8) de ratas prenhas. Em experimentos anteriores foi demonstrado que a CCK-8 e a (β-endorfina interagem no controle do comportamento maternal durante a lactação (MIRANDA-PAIVA et al., 2003).

Outros efeitos comportamentais da CCK têm sido relatados tais como a modulação da analgesia (BENEDETTI, 1997), sono, memória ansiedade, e indução e manutenção do CM em ratas (LINDEN ET AL., 1989; MANN, FELICIO & BRIDGES, 1995).

O proglumide é um fármaco utilizado no tratamento da dor neuropática. O antagonista da CCK aumenta e prolonga o efeito analgésico na liberação de morfina no tratamento da dor neuropática (NICHOLS et al., 1995).

A ação do proglumide ainda é uma questão a ser estudada em relação aos padrões comportamentais de caça predatória durante o período crítico de lactação.

O presente estudo foi concebido para testar a hipótese de trabalho de que a administração de proglumide no início da lactação pode modular o comportamento predatório na presença de insetos. O objetivo deste trabalho é investigar detalhadamente a influência farmacológica do proglumide como antagonista da CCK nos comportamentos de caça predatória, durante o período de lactação em ratas. Essa hipótese está embasada em publicações prévias do grupo