Genotipos HLA

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Como entender a associação entre o sistema HLA e as doenças auto-imunes endócrinas

Ana Paula M. Fernandes; Léa Maria Z. Maciel; Milton César Foss; Eduardo Antônio Donadi

Departamento de Enfermagem Geral e Especializada (APMF), Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo; e Departamento de Clínica Médica (LMZM, MCF, EAD), FACULDADE DE MEDICINA de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP

RESUMO

A introdução de nova nomenclatura para os componentes do complexo principal de histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex - MHC) e a descrição de novos métodos moleculares para a tipificação dos alelos do MHC contribuíram, grandemente, para o entendimento e identificação do extenso polimorfismo do sistema. No entanto, para o não especialista, essas novas aquisições têm dificultado o entendimento do papel do MHC em associação com as doenças. Assim, neste artigo, foram revisados os conceitos atuais acerca dos genes e moléculas do MHC, os métodos de tipificação desses marcadores de histocompatibilidade e a nomenclatura vigente para os componentes do sistema. Esses aspectos são extremamente importantes para o entendimento do polimorfismo do MHC, dando embasamento para a compreensão dos mecanismos propostos de associação desses marcadores com as doenças auto-imunes endócrinas como DIABETES MELLITUS do tipo 1, doença de Graves e tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, síndrome poliglandular auto-imune e insuficiência ovariana prematura.

Descritores: HLA; MHC; DIABETES MELLITUS do tipo 1; Doença de Graves; Tireoidite de Hashimoto; Doença de Addison

PARA O ENTENDIMENTO DA ASSOCIAÇÃO entre os marcadores de histocompatibilidade e as doenças endocrinológicas, faz-se necessário o conhecimento de alguns aspectos relevantes acerca das moléculas e dos genes de histocompatibilidade.

Os genes de histocompatibilidade são assim chamados porque, quando descobertos, eram os principais elementos (genes principais) relacionados com a rápida rejeição de tecidos transplantados entre animais de experimentação, particularmente entre camundongos, sendo em conjunto denominados Major Histocompatibility Complex (MHC). Assim, o MHC representa o conjunto de genes responsável por codificar as moléculas de histocompatibilidade em uma determinada espécie, sendo chamado no ser humano de sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) (1).

O MHC no ser humano está localizado no braço curto do cromossomo 6, e, didaticamente, esses genes podem ser reunidos em 3 grupos, denominados genes de classe I, II e III. Os genes de classe I codificam as moléculas clássicas de histocompatibilidade HLA-A, B e C, os de classe II as moléculas clássicas HLA-DR, DQ e DP. Os genes de classe III, embora estejam incluídos dentro do MHC, não codificam moléculas de histocompatibilidade, e sim outras moléculas, algumas delas fazendo parte do sistema imune outras não. Assim, as proteínas C4 e C2 da via clássica e o fator B da via alternativa do complemento, os fatores de necrose tumoral (TNF-a e TNF-b), a proteína do choque térmico (Hsp 70) e as enzimas 21-hidroxilase são moléculas incluídas na região de classe III. A figura 1representa de modo esquemático os genes do MHC humano (2).

O MHC é o conjunto de genes mais polimórfico entre os mamíferos. O entendimento do termo polimorfismo é essencial para a compreensão dos mecanismos de associação com as doenças, da evolução das espécies, e, também, para a seleção de DOADORES em transplantes de órgãos ou células. Alguns genes apresentam uma mesma seqüência de ácidos nucléicos em todos os membros de uma população, sendo chamados não polimórficos (exemplo: b2-microglobulina), e cada variante de um gene polimórfico é denominada de alelo. Exemplificando, as moléculas codificadas por um mesmo gene presente no locus HLA-B apresentam muitas variantes, como HLA-B7, -B8, -B27, -B51, entre outras, encontradas na população em diversas freqüências. Uma vez que os genes de histocompatibilidade são codominantes, tanto os genes de origem materna como os paternos serão expressos. Assim, para os genes HLA de classe I, até 6 moléculas podem ser expressas nas superfícies celulares, ou seja, 2 (duas) HLA-A, 2 (duas) HLA-B e 2 (duas) HLA-C, totalizando 3 moléculas de origem materna e 3 de origem paterna. Pelo fato desses genes estarem muito próximos uns dos outros, são herdados em bloco. O conjunto de genes oriundos do cromossomo materno ou paterno é designado de haplotipo.

AS MOLÉCULAS E OS GENES DO MHC

As moléculas de classe I estão constitutivamente expressas nas superfícies de todas as células nucleadas, sendo compostas por 2 cadeias diferentes (heterodímeros). A cadeia pesada a, polimórfica, é codificada pelos loci HLA-A, -B, ou -C do MHC, situados no cromossomo 6, e a cadeia leve, a b2-microglobulina, não polimórfica, é codificada por gene situado fora do MHC, no cromossomo 15. A cadeia pesada a contém 3 domínios: a1, a2 e a3, sendo que o grande polimorfismo dessas moléculas ocorre nos domínios a1 e a2 (figura 2). Esses domínios são extracelulares e contêm cerca de 90 resíduos de aminoácidos cada. Os peptídeos que vão se ligar às moléculas de classe I são gerados no citosol, pela ação de algumas proteínas chamadas proteassomas (genes LPM 2 e 7, situados no MHC) e transportados ao retículo endoplasmático pelas proteínas TAP 1 e 2 (genes também situados no MHC). Uma vez formado, o peptídeo com cerca de 8 a 12 aminoácidos se encaixa no sulco de ligação ao peptídeo da molécula HLA de classe I ainda no retículo endoplasmático e, então, a molécula HLA ligada ao peptídeo é transportada até a membrana da célula, sendo apresentada ao linfócito T CD8 (4-6).

As moléculas HLA de classe II estão presentes constitutivamente apenas nas superfícies de alguns tipos celulares como macrófagos, linfócitos B e células dendríticas, coletivamente denominadas de células apresentadoras de antígenos. Essas moléculas também são heterodímeros formados por uma cadeia a e uma b, ambas codificadas por genes situados no MHC, ou seja, no cromossomo 6, contendo 2 domínios a1/a2 e b1/b2. Os domínios que apresentam maior polimorfismo são o a1 e o b1 (cada domínio contém cerca de 90 resíduos de aminoácidos) para