ESTUDO DOS MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES DA DOENÇA DE ALZHEIMER UTILIZANDO NEURÔNIOS HUMANOS INDUZIDOS

Estudo dos mecanismos celulares e moleculares da doença de Alzheimer utilizando neurônios humanos induzidos

Se apresentar

 

é um prazer fazer esse trabalho, nós iremos falar basicamente sobre o estudo de mecanismos celulares moleculares da doença de alzheimer utilizando um modelo in vitro com neurônios humanos induzidos, esses neurônios são obtidos a partir de células tronco “pluripotência induzida”  IPS.

Primeiro para contextualizar sobre a doença de Alzheimer, ela é a principal causa de demência no mundo,  estima-se que de 80% a  90% de todas a demências tenham como causa subjacente a doença de Alzheimer e nessa revisão publicada em 2016 por um consórcio de pesquisadoras que estudam demência, eles fizeram um levantamento sobre a prevalência da doença de Alzheimer em todo o mundo.

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Figure 1Age-standardised prevalence for Alzheimer's disease and other dementias per 100 000 population by location for both sexes, 2016

ATG=Antigua and Barbuda. FSM=Federated States of Micronesia. Isl=Islands. LCA=Saint Lucia. TLS=Timor-Leste. TTO=Trinidad and Tobago. VCT=Saint Vincent and the Grenadines.

A prevalência é um cálculo que é feito o número de casos totais num determinado ano por 100 mil habitantes, ou seja você tem uma soma ao longo do tempo do número de casos totais incluindo dos anos anteriores mais os daquele ano.

Como a gente pode ver aqui que em países como Brasil apresenta uma prevalência que varia em torno de 1000 a 1100 casos por 100 mil habitantes, é uma prevalência bastante alta, e mesmo nos países que apresentam uma prevalência um pouco menor na África, Rússia e outros países da Ásia, mesmo assim eles ainda apresentam uma prevalência que varia de 300 a 600 casos por 100 mil habitantes, continua sendo um número bastante significativo. Você deve tá se perguntando porque essa prevalência é aumentada no Brasil, é uma pergunta interessante, porque a doença de Alzheimer está muito associada com o envelhecimento e o Brasil apesar de ter uma população idosa elevada não se compara com a de países europeus que possui uma população idosa bem maior, porém no Brasil a prevalência é maior, uma possível explicação seria doenças como diabetes, ter diabetes aumenta a probabilidade de ter Alzheimer em razão desse estado inflamatório crônico alterando funções do cérebro, então o fator não é só a idade.  

Em Termos de Fisiopatologia existem duas características principais da doença de Alzheimer:  

O estudo das Placas Amilóides, que são depósitos de peptídeo amilóide, que por sua vez é produzido pela degradação de uma proteína precursora da amilóide chamada app, o metabolismo dessa proteína app produz esses peptídeos e uma parte desses peptídeos são produzidos pela via da beta-secretase, tem uma alta predisposição de se acumular no cérebro formando essas placas que é um marcador histológico que caracterizam a doença de Alzheimer.

Uma segunda Característica é a formação dos acúmulos neurofibrilares, que são formados principalmente por uma deposição da proteína Tau e formando agregados dentro do corpo celular do neurônio, onde nesses agregados é encontrado uma alta prevalência da proteína Tau hiperfosforilada, a proteína Tau é fosforilada em muitos resíduos diferentes e algumas dessas fosforilações torna a proteína Tau mais propensa a formar esses agregados e acreditasse que o acúmulo dessa proteína nesses agregados interfira numa série de funções do neurônio do transporte axonal por exemplo e que por consequência altera o funcionamento dessas células neurais.

Genética da Doença de Alzheimer

As formas esporádicas da doença de Alzheimer que são os mais comuns que correspondem a mais de 99% dos casos e uma das características é o início predominante tardio, normalmente acima dos 65 anos, ela é considerada multifatorial, existem fatores ambientais que influenciam, porém é cada vez mais  reconhecido que existe um componente genético importante e que esse componente genético pode explicar até 80% do risco de desenvolver esta doença. Porém diferentemente das monogênicas onde os 3 genes envolvido no processamento da beta-amiloide  a gente consegue rapidamente associar, considerando que a doença é causada por um acúmulo do beta-amilóide e os três genes, cuja as mutações causam a doença são associados a essa via.

Observando os fatores genéticos que foram descritos principalmente nos últimos 10 anos associados ao risco de desenvolver a forma esporádica da doença de Alzheimer, é encontrado uma grande variedade de genes, alguns deles por exemplo o APOE, que foi o primeiro gene identificado como fator de risco da forma esporádica da doença de Alzheimer, ainda nos anos 90, e durante mais de 20 anos foi o único fator de risco conhecido, e nos últimos 10 anos foi identificado em torno de 180 genes, o BIN1 é o segundo em fator de Risco que tem maior associação com risco de desenvolver a doença e o PTK2B que é uma proteína quinase envolvida no processo de fosforilação.

//A parte da Pesquisa dele, oque ele esta fazendo

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Figura 2. Desenvolvimento de modelos de distúrbios neurológicos baseados em

É importante estudar a função desses genes de uma perspectiva do tipo e subtipos celular de estudo, isso é facilitado pelo uso de células Tronco Pluripotentes Induzidas (iPSC) para gerar diferentes tipos/subtipos de células neurais, pois a partir dessas células pode ser usado protocolos para gerar neurônios de subtipos específicos, pode ser gerado neurônios gabaérgicos, neurônios glutamatérgicos, apenas astrócitos, ou seja pode-se obter essas células no contexto isolado e estudar de uma forma célula autonômica, se a ausência ou excesso de determinado gene no tipo celular específico afeta essas células, ou combinar essas células gerando modelos de cultura mais complexas, misturando neurônios glutamatérgicos, gabaérgicos, astrócitos, para estudar as interações entre essas células junto com as manipulações do gene de interesse, ou desenvolver modelos tridimensionais, numa placa de cultura usando matrizes que permitam essa rede tridimensional e usando organoides cerebrais que é uma estrutura tridimensional que desenvolve no meio líquido em rotação constante, usando esses diferentes modelos para simular estresse similar ao que acontece durante metabólicos, durante o envelhecimento, expor as células a peptídeos beta-amiloides.