Curso de Graduação em Farmácia Sitagliptina

   UNIVERSIDADE SÃO FRANCISCO[pic 1]

   Curso de Graduação em Farmácia

   5º Semestre – Trabalho Integrado

LEONARDO PEREIRA DE LIMA

MARIELLE CHRISTIANE SILVA FERREIRA

SARAH CEZAR CABRAL

RAFAELA MARTINS

VÂNIA ESTELINA VALENTIM MACHADO

[pic 2]

Bragança Paulista

2018

LEONARDO PEREIRA DE LIMA – R.A. 001201603091

MARIELLE CHRISTIANE SILVA FERREIRA – R.A. 001201603785[pic 3]

SARAH CEZAR CABRAL – R.A. 001201606665

RAFAELA MARIA MARTINS – R.A. 00120

VÂNIA ESTELINA VALENTIM MACHADO – R.A. 001201600511

SITAGLIPITINA

                                Prof.ª Joaquim Gilberto De Oliveira

Bragança Paulista

2018

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RESUMO

Objetivo: Propor uma modificação molecular do composto sitagliptina com vistas a alteração de suas caraterísticas lipofílicas, a fim de promover rápida absorção para exercer a atividade de inibição da enzima DPP-4. Matérias e métodos: Levantamento Bibliográfico de artigos e periódicos, pesquisa em banco de dados como Drugbank, Pubchem e programa de desenvolvimento químico. Resultados: Ao aumentarmos a lipofilicidade da ST-2018, através da substituição da cadeia alifática por uma cadeia cíclica, com a alteração foi retirado o grupo funcional cetona, o grupo amina foi colocado no carbono do ciclohexano, permite-se que o composto tenha maior atividade biológica. Conclusão: a modificação molecular resultaria numa maior atividade biológica por possuir alta lipofilicidade.

Palavras chaves: Sitaglipitina; lipofilicidade; lipofílicas; absorção; atividade.

ABSTRAT

Purpose: To propose a molecular modification of the compound sitagliptin with a view to altering its lipophilic characteristics in order to promote rapid absorption to exert the activity of inhibition of the DPP-4 enzyme. Materials and methods: Bibliographic survey of articles and journals, database research such as Drugbank, Pubchem and chemical development program. Results: By increasing the lipophilicity of ST-2018, by replacing the aliphatic chain with a cyclic chain, with the change the ketone functional group was removed, the amine group was placed on the cyclohexane carbon, the compound was allowed to increase biological activity. Conclusion: the molecular modification would result in a higher biological activity because it has high lipophilicity.

Keywords: Sitagliptin; lipophilicity; lipophilic; absorption; activity.

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1. INTRODUÇÃO

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1. LEVANTAMENTO BIBLIOGRAFICO

1. ESTRUTURA

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Figura 1: Estrutura da molecula de sitaglipitina. Disponivel em https://www.drugbank.ca/drugs/DB01261

1. IDENTIFICAÇÃO

• Formula quimica: C12H15F6N5O   ∙   H3PO4   ∙  H2O
• Nome IUPAC: (3R) -3-amino-1- [3- (trifluorometil) -5H, 6H, 7H, 8H- [1,2,4] triazolo [4,3- a] pirazin-7-il] -4- ( 2,4,5-trifluorofenil) butan-1-ona
• Peso: Média: 407.3136 
• Nome comercial: JANUVIA®

1. DESCRIÇÃO

A sitagliptina é um novo hipoglicemiante oral (fármaco antidiabético) da nova classe de fármacos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Este fármaco inibidor de enzimas deve ser utilizado isoladamente ou em combinação com metformina ou uma tiazolidinediona para o controlo da diabetes mellitus tipo II. A droga trabalha para inibir competitivamente uma proteína / enzima, dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que resulta em um aumento na quantidade de incretinas ativas (GLP-1 e GIP), redução na liberação de glucagon (diminui sua liberação) e aumento liberação de insulina.

Tem como características físicas o aspecto de pó cristalino, não higroscópico, branco a esbranquiçado. O composto é solúvel em água e N,N-dimetilformamida, discretamente solúvel em metanol, muito pouco solúvel em etanol, acetona e acetonitrila e insolúvel em isopropanol e acetato de isopropila.

1. FARMACODINÂMICA

A sitagliptina é um membro activo oralmente da nova classe de fármacos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Espera-se que o benefício deste medicamento seja o menor efeito colateral da hipoglicemia no controle dos valores de glicose no sangue. A droga trabalha para diminuir os efeitos de uma proteína / enzima (pela inibição desta proteína / enzima) no pâncreas ao nível da liberação de glucagon (diminui sua liberação) e ao nível da insulina (aumenta sua síntese e liberação) até que os níveis de glicose no sangue sejam restaurados para o normal, caso em que o inibidor de proteína / enzima-enzima se torna menos eficaz e as quantidades de insulina liberadas diminuem diminuindo assim o "superação" da hipoglicemia observada em outros agentes hipoglicemiantes orais.

1. MECANISMO DE AÇÃO

A sitagliptina é um inibidor altamente seletivo da DPP-4, que acredita-se exercer suas ações em pacientes com diabetes tipo 2, retardando a inativação dos hormônios incretinas, aumentando assim a concentração e prolongando a ação desses hormônios. Os hormônios da cretina, incluindo o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia, e os níveis aumentam em resposta a uma refeição. Esses hormônios são rapidamente inativados pela enzima DPP-4. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações de glicose no sangue são normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese de insulina e a liberação de células beta pancreáticas pelas vias de sinalização intracelular que envolvem o AMP cíclico. O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon das células alfa pancreáticas, levando à redução da produção de glicose hepática. Ao aumentar e prolongar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon na circulação de maneira dependente da glicose. Essas alterações levam a uma diminuição nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c), bem como menor concentração de glicose em jejum e pós-prandial. A sitagliptina demonstra seletividade para a DPP-4 e não inibe a atividade da DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações próximas das doses terapêuticas. Essas alterações levam a uma diminuição nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c), bem como menor concentração de glicose em jejum e pós-prandial. A sitagliptina demonstra seletividade para a DPP-4 e não inibe a atividade da DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações próximas das doses terapêuticas. Essas alterações levam a uma diminuição nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c), bem como menor concentração de glicose em jejum e pós-prandial. A sitagliptina demonstra seletividade para a DPP-4 e não inibe a atividade da DPP-8 ou DPP-9 in vitro em concentrações próximas das doses terapêuticas.

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