A Morte celular por apoptose é processo biológico

APOPTOSE COMO MECANISMO DELESÃO NAS DOENÇASHEPATOBILIARESMônica Beatriz PAROLIN* e Iara J. Messias REASON**RESUMO – Racional – A morte celular por apoptose é processo biológico fundamental envolvido em muitos eventosfisiológicos e fisiopatológicos no fígado. Objetivo – Revisar o processo da apoptose, seus mecanismos celulares, suaregulação por fatores externos e sua participação em várias doenças hepatobiliares. Conclusão – O conhecimento dosmecanismos celulares da apoptose, bem como seus desequilíbrios durante distúrbios fisiopatológicos possibilitam melhorcompreensão das doenças que afetam o fígado e vias biliares. A inibição farmacológica da apoptose ou sua indução podemoferecer grandes perspectivas no tratamento de doenças nas quais ocorra desequilíbrio no processo natural de mortecelular.DESCRITORES – Apoptose. Hepatopatias. Doenças das vias biliares.Serviço de Transplante Hepático e Serviço de Imunopatologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR).*Médica Hepatologista do Serviço de Transplante Hepático do Hospital de Clínicas da UFPR.**Chefe do Laboratório de Imunopatologia do Hospital de Clínicas da UFPR, Departamento de Patologia Médica.Endereço para correspondência: Dra. Mônica Beatriz Parolin - Rua Lamenha Lins, 2280 - 80220-080 - Curitiba, PR. email: [e-mail]ÇÃOA manutenção da homeostasia tecidual nos organismosmulticelulares é assegurada por diferentes mecanismosbiológicos regulatórios, entre os quais figura a apoptose. Otermo apoptose (do grego apó = separação, ptôsis = queda),adotado pela primeira vez por KERR et al.(7), na década de70, designa forma fisiológica de morte celular que ocorresegundo programa genético que desencadeia processo deautodigestão controlada, em consonância com a remoção decélulas lesadas, senescentes ou imprestáveis, sem alteraçãodo microambiente celular.Além de seu papel fisiológico que regula a populaçãocelular, controla os processos de desenvolvimento e morfo-gênese e limita as reações imunes, a apoptose representaimportante mecanismo fisiopatológico de lesão tecidual(14).Os últimos anos presenciaram considerável avanço na compre-ensão dos mecanismos genéticos e moleculares envolvidosna regulação da apoptose, elucidando seu papel na fisio-patologia de afecções hepatobiliares como as doençasautoimunes, as hepatites virais agudas e crônicas, a carcino-gênese, lesão pelo álcool e outras drogas, lesão de isquemia ereperfusão, rejeição do enxerto hepático e doenças peloacúmulo de cobre(7, 9).O propósito desta revisão é comentar os mecanismoscelulares da apoptose e sua contribuição no desencadeamentode lesões teciduais em diversas doenças hepatobiliares.MORTE CELULAR: NECROSE VERSUS APOPTOSEA morte celular, definida como perda irreversível da estruturae funções vitais da célula, ocorre por dois processos

V. 38 - no. 2 - abr./jun. 2001Arq Gastroenterol139morfologicamente distintos: necrose e apoptose. Sabe-se atualmente queos dois fenômenos contribuem para a morte celular nas doenças hepa-tobiliares e que a opção da célula por uma dessas formas de morte éinfluenciada pelo seu estado energético (reserva de ATP). Como processoativo, a apoptose requer reservas de ATP (pelo menos nas fases iniciais),ao passo que a necrose se instala quando há depleção total do ATP(7).A necrose se caracteriza pela perda da integridade da membranaplasmática quanto a sua permeabilidade. Diferentes insultospatológicos como isquemia, hipoxia, hipertermia, irradiação emetabólitos tóxicos podem levar à perda abrupta da integridade damembrana plasmática (citólise) e à alteração de seus gradienteseletroquímicos. Ademais, a liberação dos constituintes intracelularespara o meio extracelular estimulam a resposta inflamatória e ampliama lesão tecidual. O fenômeno de morte celular por necrose é facilmentereconhecido nos espécimes de biopsia hepática porque os restoscelulares permanecem por longo período antes de serem removidospelas células inflamatórias(11).A apoptose é processo ativo cuja marca registrada é a autodigestãocontrolada dos constituintes celulares, devida à ativação de proteasesendógenas e pode ser comparada metaforicamente a um "suicídiocelular". A ativação dessas proteases compromete a integridade docitoesqueleto, provocando verdadeiro colapso da estrutura celular.Em resposta à contração do volume citoplasmático, a membrana celularforma bolhas e se altera o posicionamento de seus lipídios constituintes.Em células indenes a distribuição de fosfatidilserina se fazprimariamente no folheto interno da membrana plasmática. Durante oprocesso de apoptose esse lipídio se expõe no folheto externo damembrana. O novo posicionamento da fosfatidilserina serve comosinalizador para que células fagocíticas das proximidades englobemos fragmentos celulares e completem o processo de degradação.Durante a apoptose ocorrem alterações características no núcleo celulargraças à ativação de endonucleases que degradam o DNA. Comoresultado, o núcleo torna-se picnótico e a cromatina se condensa nasporções adjacentes à membrana nuclear. Finalmente, o núcleo entraem colapso e se fragmenta. Simultaneamente, as bolhas que se formamno citoplasma separam a célula em fragmentos circundados pormembrana, contendo partes do núcleo e organelas intactas (corposapoptóticos). Os restos celulares são fagocitados pelos macrófagosteciduais ou células adjacentes(14).Um dos aspectos que distingue a apoptose da necrose é, nesta, apreservação da integridade da membrana plasmática que evita aliberação dos constituintes celulares para o meio extracelular e,conseqüentemente, a quimiotaxia e a ativação de células fagocíticas. Ofenômeno da apoptose é mais difícil de ser detectado nos espécimesde biopsia hepática, pois suas alterações morfológicas se processamrapidamente, entre 2 a 4 horas e os corpos apoptóticos são rapidamenteremovidos pelos macrófagos teciduais. Essas peculiaridades justificama ausência característica de resposta inflamatória no tecido adjacentecom preservação do microambiente celular(11, 12, 14). Em condiçõespatológicas, o grande número de células que sofre apoptose podesuplantar a capacidade fagocitária do fígado. Nessas circunstâncias,os corpos apoptóticos não-fagocitados sofrem processo secundáriode necrose, com resposta inflamatória. Portanto, nessas circunstâncias,a elevação dos níveis séricos de aminotransferases pode ser observada,refletindo tanto aumento da apoptose, como necrose hepatocelular(10).MECANISMOS CELULARES DA APOPTOSECaspasesA apoptose pode ser deflagrada

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