Historia da Hanseniase

. O gene do FH

O gene está localizado no cromossomo 1. A inibição do FH leva ao aumento de fumarato que inibe a atividade de HIF prolyl hydroxylase, resultando na acumulação de HIF- α e na transcrição e regulação de HIF-genes alvo, contribuindo, assim, para o aumento da agressividade natural de HLRCC-renal associada a tumores. A inibição da HIF prolyl hydroxylase pelo aumento dos níveis de fumarato fornece um mecanismo independente do VHL para a desregulação da degradação do HIF no FH, sendo a deficiência de HLRCC, associado a cânceres de rim.

As linhas de células de câncer de rim deficientes de FH são dependentes de glicose e tem a fosforilação oxidativa significativamente prejudicada. Foi demonstrado que a geração de glicose mediada por espécies reativas de oxigênio celular em uma linha de células de câncer de rim deficiente de FH resulta na estabilização do HIF- α. A fosforilação oxidativa quando prejudicada em câncer de rim deficiente de FH resulta em uma dependência quase total de glicólise para a produção de energia.

6. O gene do SDH

O gene está localizado no cromossomo 5. Com a inativação de succinaato desidrogenase, esperava-se que prejudicaria gravemente a fosforilação oxidativa e levaria à dependência de glicose pelos tumores de rim deficiente de SDH. É provável que tumores de rim deficientes de SDH sejam tão sensíveis à glicose como os tumores deficiente de FH e uma forma de transporte de vasculatura e /ou glicose nestes tumores poderia fornecer um novo jeito para interromper a maquinaria metabólica fundamental desses cânceres agressivos.

7. Genes do ciclo do ácido tricarboxílico

O ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) é uma parte da via metabólica que, juntamente com a fosforilação oxidativa mitocondrial, converte os nutrientes em energia nas células aeróbicas. O fumarato hydratase e genes de succinato desidrogenase codificam enzimas de ciclo TCA mitocondriais que desempenham um papel essencial na produção de energia no ciclo de Krebs por catalisar a conversão de fumarato a malato e succinato a fumarato, respectivamente. Os indivíduos que abrigam mutações do germline em qualquer destas enzimas do ciclo TCA têm um risco maior para o desenvolvimento de tumores renais.

8. Mutações

As mutações em cada um dos sete genes de câncer renal conhecidos originam a desregulação de pelo menos uma via metabólica que é mediada por oxigênio, ferro, energia e nutrientes, sugerindo que o câncer renal é uma doença de desregulação do metabolismo celular. O ponto extremo comum resultante de mutações de VHL, FH e SDH é a estabilização do HIF através da inativação do PDH, controlando a ativação transcricional de genes que suportam o crescimento do tumor, a neovascularização, a invasão e a metástase. Por outro lado, a tradução do HIF é regulada pela ativação da via mTOR em consequência da sua desregulagem por mutações de TSC1 / TSC1, FLCN ou por oncogênicos HGF/MET que sinalizam através da fosforilação oxidativa de RAS-Erk1/2-Mek1/2-p90RSK de LKB1.

9. Resumo de uma doença metabólica

Os genes conhecidos para a causa de câncer do rim, VHL,MET, FLCN, FH, SDH, TSC1 e TSC2 compartilham uma característica comum