Doença de Alzheimer (AD)

Introdução

doença de Alzheimer (AD) é a forma mais comum dedemência no mundo (Tam e Pasternak 2012). Isto é Estima-se que cerca de 35,6 milhões de pessoas sofrem

esta forma de demência e, com o envelhecimento da população global, é esperado que esse número triplique nos próximos 40 anos ou mais (Relatório da OMS de 2013) como o envelhecimento é o mais importante fator de risco para o seu desenvolvimento. AD é caracterizada por alterações patológicas progressivas associada com a perda das funções cognitivas e de memória (Castellani et al. 2010). A marca do AD, em Além da perda neuronal, é a presença de cortical placas senis e emaranhados neurofibrilares no cérebro dos pacientes afetados (Karran et al 2011;. Seeman e Seeman, 2011). Os principais componentes destas senil As placas são b-amiloides (AB) péptidos 1-40 e 1-42, derivada da clivagem sucessiva de precursor amiloide proteína (APP) por B- (BACE) e c-secretases (Pearson e Peers 2006). Acumulação de Ab peptídeos em uma forma filamentosa (insolúvel) (Griciuc et ai. 2013) leva à degeneração neuronal e cortical atrofia (Castellani et al. 2010). No entanto, uma solúveis forma de péptidos Ab está presente em concentrações nanomolares no sangue de indivíduos saudáveis, sugerindo péptidos que Ab desempenhar um papel fisiológico que não possui ainda claramente definida (Perneczky et al. 2013). A acumulação de péptidos Ab em placas de a forma familiar de AD é devido a mutações no gene de plasma proteases ligadas a membrana (APP, PSEN-1) envolvido na produção de anticorpo (Bekris et al. 2010). Em contraste, causas de acumulação de péptido Ab na esporádica forma de AD são menos claramente compreendido. Neste caso, Ab acumulação de péptido parece ser causado por produção excessiva ou por um defeito na sua depuração e degradação por células microgliais (Bekris et al. 2010) que é posteriormente alterada por alterações imunológicas relacionadas com a idade (Imunossenescência e inflamm-envelhecimento) (Larbi et al.2009; Franceschi e Campisi 2014; Streit e Xue 2014). Embora a hipótese de b-amiloide é visto como uma das principais cascatas patofisiológicas associadascom AD (Benilova et al. 2012), parasitária, bacteriana e as infecções virais também foram correlacionados com AD (Querfurth e LaFerla 2010, Miklossy 2011). Com relativamente ao papel das infecções virais em AD, tem sido relataram que o vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) é mais frequentemente presente no cérebro dos pacientes AD do que em indivíduos não-AD (Miklossy 2011), que o HSV-1 colocaliza no interior das placas de amilóide (Wozniak et al. 2009) e HSV-1 que indivíduos sero-positivos estão em aumento do risco de AD (Letenneur et al. 2008). De outros membros da família do vírus do herpes, isto é, o HSV-2, CMV, e HHV-6, também foram detectados no cérebro de pacientes com AD (Lin et al., 2002) ou que tenham sido associada com sua patogênese (Piacentini et al. 2014).

Pensa-se que mais de 90% da população mundial é latente infectada com o vírus do herpes família como resultado da inicial geralmente assintomática infecções. O sistema imunológico do hospedeiro, em seguida, mantém o vírus num estado latente, mas pode ser reactivada sob condições de deficiência imunológica ou stress (Nicoll et al. 2012). A reactivação pode levar a infecções, menor (Por exemplo, herpes labial infecções) ou grandes efeitos tais como herpes encefalite. É importante ressaltar que

herpes encefalite afeta as mesmas regiões do cérebro como aqueles ligados ao AD (hipocampo e frontal e lóbulos temporais corticais) (Denaro et al., 2003).

A estrutura do HSV-1 compreende um invólucro externo derivada da membrana nuclear da célula hospedeira que deu origem ao vírus inicialmente. É constituída por um lípido membrana de bicamada e vários tipos de membraneembedded glicoproteínas que protegem o encapsidado DNA e suas proteínas do tegumento (Grunewald et al., 2003). O envelope desempenha um papel central no reconhecimento e vírus infecção de células alvo (Reske et al., 2007). O primeiro passo em infecção por HSV-1 é de fixação e fusão do vírus envelope com a membrana plasmática da célula. três viral glicoproteínas compor o conjunto mínimo do máquinas de fusão (Eisenberg et al. 2012). estes viral glicoproteínas são glicoproteína B (GB) e heterodimérica glicoproteína H / glicoproteína G (GH / GL). Um número de proteínas do envelope viral adicionais participar cognato de reconhecimento do receptor celular para assegurar tropismo viral (Akhtar e Shukla 2009). Este processo induz a formação de de poros, que permitem a entrada de componente viral em o citoplasma das células (Akhtar e Shukla 2009). gB estrutura primária for feita de resíduos de ácidos aminados que 904 são organizados em cinco domínios, incluindo uma membrana região proximal, um domínio transmembranar e um domínio citoplasmático (Heldwein et al., 2006). gB é retido no envelope do HSV-1 através de uma única sequência transmembranar que compreende posições 775-795 da proteína. Tem sido relatado que um membrana hidrofóbica região proximal (posições 713-763) carrega uma homologia significativa com a extremidade C-terminal região de Ab 1-42 (Cribbs et al., 2000). Os vírus que não fazer possuem um envelope, infectar as células como resultado da superfície celular ligação ao receptor de glicocálice seguido pela

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reconhecimento de constituintes proteicos da cápside, perda do revestimentoe a entrega de genoma viral ou por meio de endocitose,tráfico intracelular e processamento (Sun et al. 2013).

Os membros da família de adenovirus sem envelope ligar-se a uma variedade de receptores celulares, dependendo do seu metas (Cupelli e Stehle 2011;. Nemerow et al 2012; Russell 2009; Smith et ai. 2010).

Wozniak et al. (2007) relataram que o HSV-1 e infecções por CMV está associado ao acúmulo de Ab de péptidos em células. Além disso, esses autores demonstraram que os tratamentos anti-virais podem ser usadas para reduzir a formação de péptidos Ab em HSV-1 infectadas células (Wozniak et al., 2011), possivelmente, abrir um antiviral abordagem para a terapia clínica de AD (Itzhaki e Wozniak 2012). No que diz respeito a um papel fisiológico de Ab péptidos, recentemente, tem sido relatado que eles possuir propriedades antimicrobianas que são uma reminiscência do péptido antimicrobiano humano arquétipo (AMP) LL-37 (Soscia et al. 2010). O relatório mostrou que Ab péptidos apresentou actividade de AMP equivalente ou, em

alguns casos, superior a IL-37 contra um número de bactérias e leveduras clinicamente relevantes. Além, homogeneizados de cérebros com AD tinha um antimicrobiano semelhante actividade, sugerindo que os péptidos Ab pode realizar alguma função protectora essencial no cérebro. Curiosamente, enquanto a preparar o nosso manuscrito, uma recente relatório também mostrou que os péptidos exibidos Ab antiviral actividades contra o vírus A da gripe envelopado (White et al. 2014). Tomados em conjunto, estes resultados suportam a noção Ab que os péptidos podem ser agentes antimicrobianos naturais, particularmente no cérebro humano, secretado por neuronal células em resposta a infecções de agentes patogénicos (Piacentini et ai. 2014). Nossas observações atuais estender o achados de peptídeos Ab como AMP, que incluem actividade antiviral contra envolto HSV-1, mas não contra sem envelope adenovírus humano. Nós propomos um mecanismo de acção antiviral para peptídeos AB e