Variabilidade genética em geral / variação interindividual / Importância de conhecer essas variações

Assunto 4: Variações Genéticas no geral/Variações interindividuais/Importância de se conhecer essas variações

-Variações Genéticas no geral

Variabilidade genética é a diversidade genética dos seres vivos, que resulta da ocorrência de mutações – que permitem a introdução de novos genes na população – e da recombinação genética – que favorece o aparecimento de novas combinações de genes.

É a variabilidade genética a grande responsável pela diferença de efeitos provocados por determinado fármaco (no caso em estudo, a varfarina) em um determinado grupo de indivíduos ou em determinada população.

-Variações interindividuais

Primeiramente, vamos a definição de variações interindividuais. Estas são vistas como sendo a comparação entre resultados encontrados em diferentes indivíduos. Diferente das variações intraindividuais, que são vistas como sendo a comparação entre resultados encontrados em um indivíduo ao longo do estudo, compara-se informações de um único indivíduo.

No caso da varfarina (foco do estudo), ela apresenta, ao nível do ajuste da dose terapêutica, uma variabilidade interindividual e intraindividual muito elevada. Acrescenta-se a isso, o fato deste fármaco apresentar uma margem terapêutica (relação existente entre a Concentração Mínima Efetiva e a Concentração Máxima Tolerada) muito estreita, com episódios hemorrágicos frequentes .

Podem existir duas situações clínicas relacionadas com a dose da varfarina: resistência e sensibilidade.

A resistência à varfarina é um cenário menos frequente, que pode ocorrer devido a mutações específicas no gene da VKORC1. Esta mutação torna a VKORC1 menos suscetível a inibição da varfarina. Os indivíduos heterozigóticos necessitam de um aumento significativo na dose para que a efeito seja efetivo.

O cenário mais efetivo é a sensibilidade à varfarina, que normalmente está associada a um indivíduo que obtém um INR(Índice Internacional Normalizado, uma das medidas laboratoriais para avaliar a via extrínseca da coagulação) maior que 5. Neste caso, os indivíduos necessitam de uma diminuição na dose de varfarina e estão sujeitos a episódios hemorrágicos maiores, incluindo hemorragia cerebral, aumentando assim a morbidade e a mortalidade.

- Importância de se conhecer essas variações

A variabilidade que advém da existência ou não destas variações nos genes, acrescentando-se fatores que previamente foram observados como interferentes no tratamento com varfarina, como idade, sexo, peso corporal, a etnia, entre outros, tornam a utilização desse fármaco um grande desafio que exige uma monitoração constante.

No entanto, a identificação das variações indicadas poderão ser uma ajuda adicional à definição da dose terapêutica para cada doente avaliado, tentando abreviar as complicações hemorrágicas e/ou trombóticas que são obtidas por alta dosagem ou baixa dosagem, respectivamente.