A MELHORIA DE PROPRIEDADES FARMACOTÉCNICAS DA PENTOXIFILINA: MODULANDO A SOLUBILIDADE E AUMENTANDO FLUIDEZ ATRAVÉS DA COCRISTALIZAÇÃO

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E ENFERMAGEM

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

JÉSSICA DE CASTRO FONSECA

MELHORIA DE PROPRIEDADES FARMACOTÉCNICAS DA PENTOXIFILINA: MODULANDO A SOLUBILIDADE E AUMENTANDO FLUIDEZ ATRAVÉS DA COCRISTALIZAÇÃO

FORTALEZA

2022

JESSICA DE CASTRO FONSECA

MELHORIA DE PROPRIEDADES FARMACOTÉCNICAS DA PENTOXIFILINA: MODULANDO A SOLUBILIDADE E AUMENTANDO FLUIDEZ ATRAVÉS DA COCRISTALIZAÇÃO

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial à obtenção do título de doutora em Ciências Farmacêuticas.

Área de concentração: Biologia para a Saúde.

Orientador: Prof. Dr. Alejandro Pedro Ayala

FORTALEZA

2022

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JESSICA DE CASTRO FONSECA

MELHORIA DE PROPRIEDADES FARMACOTÉCNICAS DA PENTOXIFILINA: MODULANDO A SOLUBILIDADE E AUMENTANDO FLUIDEZ ATRAVÉS DA COCRISTALIZAÇÃO

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial à obtenção do título de doutora em Ciências Farmacêuticas.

Área de concentração: Biologia para a Saúde.

Aprovada em: ___/___/______.

BANCA EXAMINADORA

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Prof. Dr. Alejandro Pedro Ayala (Orientador)

Universidade Federal do Ceará (UFC)

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        Prof. Dr. Antônio Carlos Doriguetto

Universidade Federal de Alfenas (UNIFAL/MG)

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Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão

Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)

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Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz

Universidade de São Paulo (USP)

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Prof. Dr. Javier Alcides Ellena

Universidade de São Paulo (USP)

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À Deus e aos meus pais, com todo o meu amor;

E às vozes da minha cabeça.

Sem vocês, eu nada seria.

AGRADECIMENTOS

A Deus, primeiramente, quem mais me deu amparo e enxugou minhas lágrimas. Aos meus pais, Eugênia e Said, desde meus primórdios estudantis até hoje me ensinando a não desistir e continuar seguindo em frente. Ao meu noivo, Deivid, que soube ser um suporte importante na maior parte dos momentos em que mais precisei. Juntos, somamos e multiplicamos! Sua mãe vai ser doutora, meu filho! O amor e afeto dos supracitados que me moveram além do meu comodismo. Faço um adendo aos meus bichinhos, atualmente nove, onde Nokia foi minha melhor companhia de toda escrita da tese e artigos no meu colo. Em família, aos meus irmãos Paulo Said, Jenifer e Pedro Said, por ser o que eles são de mais vivo e colorido nessa coexistência familiar. Impossível não rir com eles.

Aos amores que a UFC me deu: Na Farmácia Escola em destaque aqui Emanuel, Socorro, Emídio e Cristiani, por serem as pessoas que mais seguraram a barra e tiveram paciência com meus momentos de introspecção por conta desse parto difícil da tese; Jefferson também teve que me aturar bastante nos experimentos e Lucas, que dividiu dores e lágrimas de pós-graduando/servidor gratuitamente comigo.

Aos ex-alunos/colegas/amigos/paraquedistas que viraram amigos e aos amigos que viraram amores, destaco: Luana Letícia, Thiago Dias, Vitor Ribeiro, Emanuel Vitor, Larissa Santos, Ana Beatriz, Igor Tsunami, Natasha Saboya, Milena Poke, Martin Cruisk, Mike Halryson, Diana Vasconcelos, Darleyson Sombra, Rafael Pitombeira, Marina Gomes, entre outros nomes. Conto com vocês pra o que eu precisar e boa sorte pra vocês.

Aos colegas do grupo LabCres e servidores que me deram tanto auxílio em projetos, montagens e em dúvidas pontuais que me foram muito importantes: Yara Santiago, Laura Vidal, Bruno Sousa, bem como Bruno e Piau da eletrônica, além do César.

Ao meu orientador que foi muito mais do que um orientador, Alejandro Ayala. Aqui nem palavras tenho para tanta paciência comigo e minha dificuldade de levar tudo tão a sério, maestria e liderança. Agradeço ao Prof. Said Fonseca, sim, meu pai, pela melhor coorientação possível. Agradeço à banca composta por professores incríveis, referências nas áreas, por dedicarem tempo e esforço na leitura e no auxílio da construção do melhor trabalho possível. Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, minha casa pelos últimos nove anos, que foi obrigada a ter muita paciência comigo. À nossa casinha, UFC, da qual sou cria de muito tempo também, todo meu carinho.

Ao meu psicólogo, Bruno, que me relembra semanalmente que eu também mereço meu autocuidado físico e mental. Adiciono também ao Sci-Hub, ferramenta incrível e indispensável para pós-graduandos que merece um financiamento sim!

Mesmo que aqui escritos, não será o suficiente para agradecer àqueles que estiveram ao meu lado, que comigo colaboraram e me apoiaram.

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“Senhor, dai-me força para mudar o que pode ser mudado,

Serenidade para aceitar o que não pode ser mudado,

Sabedoria para conseguir distinguir uma coisa da outra, e

Paciência pra tudo isso.”

“- Mas e se eu cair?

- Minha querida, e se você voar?”

RESUMO

O campo de pesquisa da engenharia de cristais é definido como a área de estudo cujo foco se dá no modelamento e desenho de sólidos cristalinos, com ênfase na predefinição da agregação molecular e iônica do sólido, possibilitando o design de materiais sólidos com propriedades físicas e químicas desejadas, o que pode levar a modificações de solubilidade, biodisponibilidade, propriedades de fluxo e estabilidade térmica, por exemplo. A pentoxifilina (PTX), é um fármaco considerado altamente solúvel em meio aquoso, porém com péssima fluidez e compressibilidade, de acordo com o demonstrado no presente trabalho. Sabe-se que essas propriedades são possíveis de serem moduladas através da cocristalização, além de outras possíveis modificações interessantes que podem ocorrer. Logo, a modificação da solubilidade, fluidez e compressibilidade da PTX são objetivos do presente trabalho. Todos os materiais foram obtidos através de metodologias de simples execução. Diversas técnicas de caracterização foram utilizadas, como difração de raios X, análise térmica, espectroscopia no infravermelho, ensaios de solubilidade, determinação de índice de Carr, fator de Hausner, ângulo de repouso estático e dinâmico, com o objetivo de obter cocristais de PTX e verificar as otimizações de propriedades físico-químicas e farmacêuticas. Foi possível a obtenção de dois polimorfos da PTX não reportados na literatura, PTX3 e PTX4 através da análise térmica do material, bem como a reprodução de cocristais já existentes na literatura (coformadores: ácido benzoico (BZN) e ácido salicílico (SAL) para análise de solubilidade e fluidez, além da obtenção de outros cinco cocristais inéditos com: ácido cafeico (CAF) , ácido cítrico (CIT), ácido glutárico (GLT) e ácido vanílico (VAN), com sua respectiva elucidação da estrutura cristalina e caracterização físico-química, de solubilidade e fluidez. Adicionalmente, foi possível obter outras cinco novas formas sólidas da PTX, os quais ainda não possuem caracterização completa, nem elucidação cristalina. Destacaram-se nas análises a PTXVAN, com solubilidade maior que a PTX e excelentes propriedades de fluxo, bem como PTXSAL e PTXCAF, com solubilidades reduzidas em relação a PTX e com boas propriedades de fluxo. No geral, todos os materiais apresentaram melhoria nas propriedades de fluxo. Tais resultados demonstram claramente a relevância da cocristalização na melhoria de propriedades farmacêuticas de matérias-primas.