HISTAMINA, E FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS

FARMACO – P3

HISTAMINA, E FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS

• A histamina é uma amina biogênica, ou seja, produzida por organismos vivos, então produzidos por nosso próprio organismo.
• A histamina é caracteriza por um autacoide, que é uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade de células adjacentes. Então é produzida no nosso organismo e vai exercer efeitos em células adjacentes no próprio organismo.
• A histamina esta relacionada a vários processos, principalmente aos processos inflamatórios e alérgicos; ela também possui papel na neurotransmissão, secreção do acido gástrico e na anafilaxia.
• A histamina esta presente em quantidades variadas em todo reino animal; nos humanos o principal local de produção da histamina é nos mastócitos, localizados na pele, mucosa brônquica, no TGI; alem de ser encontrada nos basófilos (que são componentes sanguíneos) e em células não mastocitárias, que são células enterocromafins presentes no estomago e estão relacionadas a secreção do acido gástrico, e nos neurônios histaminérgicos.
• A histamina então estará presente nos mastócitos e basófilos dentro de grânulos e também ligados a outros constituintes, por exemplo, a heparina e proteases. Mas seu principal local é nos mastócitos.
• Os mastócitos, são células teciduais que possuem na sua membrana externa receptores para anticorpos como do tipo IgE. Eles estão localizados em locais de potencial lesão celular ( nariz, boca, pele ) e essa localização irá relacionar muito com os efeitos causados pela histamina.
• Já a histamina não mastocitária, estao distribuídas nas mucosas gástricas, células enterocromafins que irão secretar o acido gástrico no estomago, e no SNC onde estará relacionada com a função de neurotransmissao, no controle neuroendócrino, termorregulação.

• Então a função da histamina esta relacionada com a inflamação, que quando tem um processo inflamatório, a histamina vai ser um dos primeiros sinalizadores para produzir e aumentar a permeabilidade de células imunológicas. E quando é em excesso pode gerar um dos componentes no processo da anafilaxia. E nessas duas situações a histamina é proveniente do mastócito. Alem disso a histamina também age como um neurotransmissor, quando atuam sobre receptores, em neurônios pós-sinápticos e em outras células; que é muito importante na regulação no sistema cardiovascular, para regulação do sono, para regulação do centro do vômito.
• Alem disso a histamina possui outro papel que não esta relacionada no processo inflamatório ou de neurotransmissao. Possui um papel de modulação na secreção gástrica; então as células enterocromafins são produtoras de histaminas. Então toda vez que o alimento chega ao estomago, libera acetilcolina que vai estimular a produção de histamina pelas células enterocromafins e essa histamina estimula a secreção gástrica pelas células parietais. Ex.: a ranitidina é um antagonista dos receptores H2, que estão presentes nas células produtoras de acido. Com isso as células enterocromafins produzem e liberam histamina que quando se liga aos receptores H2  das células parietais aumenta a secreção de acido; se antagonizar esses receptores H2, diminuir a secreção, e esse antagonismo são do tipo competitivo.

• Como a histamina será produzida no organismo? A histamina é sintetizada a partir do aminoácido histidina, que sofre uma descarboxilação (perde CO2), pela enzima L-histidinadescarboxilase, que forma a histamina. E isso acontece nos locais comentados.
• A histamina sintetizada será armazenada: nos mastócitos e basófilos, chamam esses locais de reservatório de renovação lenta, pois a histamina quando é sintetizada nesses locais vai ser armazenada dentro de vesículas ( grânulos) para só depois com algum estimulo ela ser liberada. Já as células enterocromafins, e no SNC, são reservatórios de renovação rápida, pois a sua síntese e liberação vão ser continuas, ou seja, a histamina não será armazenada, ela será continuamente sintetizada e liberada diante um estimulo.
• A liberação da histamina nesses locais pode ocorrer por vários mecanismos: podem ser imunológica, química e mecânica.
• A liberação imunológica é a liberação mediada por antígenos, uma vez que os mastocitos possuem receptores para anticorpos. Então a ligação do antígeno-anticorpo vai mediar à liberação da histamina nos mastocitos e basófilos. Primeiramente ocorrerá uma sensibilização, o antígeno com primeiro contato ao mastócito levara uma sensibilização. Em uma exposição subsequente quando o antígeno se ligar ao anticorpo, ele levara a um aumento do Ca intracelular que vai levar a liberação dos grânulos de histamina. Por isso a histamina é então um importante mediador das respostas alérgicas do tipo 1 (imediatas).
• A liberação química e mecânica ocorre sem uma sensibilização previa, e ocorre pela estimulação de vários compostos liberando a histamina. Que tipos de compostos? Alguns medicamentos como morfina, alguns venenos e algumas lesões causadas por frio, sol.. Um ex. desse tipo de liberação que é comum ocorrer nas vancomicinas que é um antibiótico que pode levar a uma liberação de histamina chamada de síndrome do homem vermelho, causando hipotensão, e ruborização nas partes superiores do corpo e face.
• A histamina depois de sintetizada, o seu metabolismo ocorre de duas formas no organismo: a mais importante é por meio da N-metiltransferase que é uma enzima amplamente distribuída no nosso organismo; os metabolitos da histamina tem pouca ou nenhuma atividade e são excretados pela urina.
• Como a histamina exerce seu efeito no organismo? A histamina exerce por meio de ligações com receptores. Os receptores da histamina são do tipo metabotrópicos ( acoplados a proteína G) e existem 4 tipos de receptores: H1, H2, H3 e H4. Somente os receptores H1 e H2 são  alvos terapêuticos.
• Os receptores H1 exerce seu efeito através da proteína Gq, que estimula a via da fosfolipase c que leva o aumento do IP3 e do DAG, que aumenta o Ca intracelular levando o efeito da histamina. Os receptores H1 são alvos dos anti-histamínicos, e está relacionado com ações inflamatórias e alérgicas devido a sua localização no músculo liso, endotélio vascular, cérebro. E vão gerar resposta como bronconstrição, contração intestinal, vasodilatação.
• Os receptores H2 age através da proteína Gs, que estimula a adenilciclase elevando o AMPc. A histamina estará relacionada na secreção do acido gástrico no estomago, a vasodilatação, e no coração leva o aumento na FC e na força de contração. Estão localizados nas células parietais gástricas, no músculo cardíaco, mastocitos e cérebro. E o principal efeito nos receptores H2 é aquele relacionado à secreção gástrica.
• Os receptores do tipo H3 atua por meio da proteína Gi, que inibe a adenilciclase e reduzir o AMPc e a histamina nesses receptores que estão localizados principalmente no SNC, resposta estará relacionada com o controle do apetite, da memória, do aprendizado, estado de vigília..
• Os receptores H4 também age por meio da proteína Gi reduzindo o AMPc, e estão localizados nas células hematopoiéticas no TGI, e estão relacionados a inibição de reações alérgicas e inflamatórias.
• No sistema cardiovascular, quando a histamina ligar ao receptor, geram os efeitos, como redução da PA por uma aça vasodilatadora, e isso ocorre por meio da ligação da histamina nos receptores H1, por meio da via do oxido nítrico que vai aumentar o AMPc e levar ao relaxamento, e também existe receptores H2 nesses locais que também levam ao relaxamento. Além disso, leva o aumento da FC uma vez que a histamina quando liga ao H2, facilita a entrada do Ca que estimula acelerando a FC nesses locais. Também gera a constrições dos vasos mais calibrosos, por meio da ligação nos receptores H1.
• A histamina também esta relacionada quando ligadas ao H1, uma contração das células endoteliais e a abertura da junção da celular, que permite o extravasamento de liquido que vai causar o edema, que também esta relacionada a respostas alérgicas.
• Uma resposta também comum da histamina está relacionada com a administração por via intradérmica, causa uma reação chamada de tríplice resposta de lews; que é rubor, eritema e pápula, ou seja, quando tem essa administração, vai causar uma mancha vermelha que esta relacionada com o efeito vasodilatador, o eritema com áreas de contorno irregulares e a papula que é uma área de lesão com eritema causada pelo aumento da permeabilidade.
• Em altas doses, a histamina pode ser perigosa, levando redução da PA, uma vez que leva a vasodilatação causando uma retenção do volume de sangue, ou seja, diminui o fluxo de sangue do retorno venoso. A epinefrina é utilizada nesses choques, pois ela ira induzir uma vasoconstrição e brondilatação.
• Nos brônquios a histamina liga nos H1 levando o aumento do Ca intracelular que vai levar a uma constrição, dificuldade de respirar, que é muito importante nas pessoas asmáticas, onde são muito sensíveis a histamina.
• No TGI em altas doses, a histamina pode levar a contração causando diarreia; nas terminações nervosas, o efeito esta relacionado ao prurido, a dor, vermelhidão; e no estomago, liga a H2 e estimula a secreção de acido, onde pode ter seus efeitos reduzidos com antagonistas dos receptores H2.
• No SNC, ela atua como neurotransmissor, no controle neuroendócrino, na regulação do sistema cardiovascular, na regulação do apetite.. e no SNC tem a expressão do H1, H2 e H3.
• A histamina tem pouca utilização clinica, é usada como um agente de diagnóstico para avaliar a hiperatividade brônquica e para teste de alergia.
• Os fármacos que vão bloquear os efeitos da histamina são os fármacos anti-histaminicos. São antagonistas dos receptores H1 e H2 que são os alvos terapêuticos.
• Os antagonistas do H1 são divididos entre os de primeira geração e os de segunda geração; e os receptores H2 são aqueles relacionados a redução da secreção gástricas.
• Como é ação desses fármacos nos receptores? Os anti-histaminicos atuam como agonistas inversos, ou seja, vão se ligar ao receptor e diminuir a atividade constitutiva do receptor, isso pelo fato de ter estrutura muito semelhante ao da histamina, então quando liga ao receptor acaba diminuindo os efeitos gerados pela histamina.
• Todos os anti-histaminicos do H1 são agonistas inversos, e vão bloquear as ações da histamina por meio de ligações competitivas reversíveis.
• Os receptores dos anit-histaminicos da histamina existem dois estados de conformação que o estado ativo e inativo. Quando tem ausência da histamina e do anti-histaminico, eles encontram em equilíbrio, na forma ativa e inativa; quando a histamina se liga ela desloca o equilíbrio dos receptores para o estado ativo que vai permitir que agisse o efeito da histamina que é agonista; quando o anti-hitaminico se liga, ele desloca o equilíbrio para o estado inativo, ou seja, ele vai bloquear os efeitos da histamina.
• Os anti-histaminicos de primeira geração, tem uma estrutura geral, formada por dois anéis aromáticos e uma amina substituída, e a substituição desse grupo leva aos diferentes anti-histaminicos. Esses fármacos são neutros em pH fisiológicos, e mais lipofílicos permitindo atravessar a barreira hematoencefálica levando ao efeito sedativo no SNC.
• A histamina exerce um efeito importante na manutenção do estado de vigília no SNC, então de um anti-histaminico conseguir atravessar a barreira hematoencefálica e bloquear a ação da histamina no SNC ela vai bloquear esse estado de vigília e vai levar a uma sedação.
• Esse anti-histaminicos são menos seletivos aos receptores H1, são bem absorvidos no TGI, sofre metabolismo hepático e excreção renal. Eles atingem uma [ ] Max entre 2 a 3h, então exerce seu efeito rápido, e sua duração é de 4 a 6 h, o que faz desses medicamentos seja administrados mais de uma vez ao dia, o que pode levar a adesão do paciente ao tratamento.
• Já os anti-histaminicos de segunda geração, são fármacos mais novos; apresentam uma boa absorção por via oral, são mais seletivos aos recptores H1 do que os de primeira geração; atingem uma [ ] Max de 1 a 3 h, e tem uma duração de 6 a 24h, podendo ser administrado  1 vez por dia; possuem uma baixa penetração ao SNC, pois em pH fisiológicos eles são ionizáveis ficando mais polares, possuindo uma dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica, e alem disso eles se ligam a proteína albumina.
• Os efeitos dos anti-histaminicos será os efeitos contrários da histamina. Então, os anti-histaminicos H1, os de primeira geração, além da ligação dos receptores H1, eles também podem interagir com outros receptores, como os colinérgicos, alfa-adrenérgicos, serotonina.
• No músculo liso, quando a  histamina gera uma constrição, os anti-histaminicos inibem essa contração gerando uma broncodilatação. Bloqueia o aumento da permeabilidade capilar, diminuindo o edema; bloqueiam as ações das terminações nervosas no SNC inibindo o efeito de prurido e de dor.
• Nas glândulas exócrinas não suprime a secreção gástrica, pois esse efeito é por via de receptores H2.
• Os efeitos desses efeitos em outros receptores, por exemplo, nas ações muscarínicas, que esta relacionada somente aos fármacos de primeira geração que esta relacionada aos efeitos semelhantes ao da atropina; retenção urinária, visão embaçada, e uteis na prevenção da cinetose. Já nos receptores adrenérgicos, os de primeira geração vão se ligar e podem causar uma hipotensão.
• Os anti-histaminicos H1 tem como uso clinico principal em reações alérgicas e inflamatórias. São os primeiros fármacos a serem utilizados.
• São utilizados nas urticarias que são lesões causadas pelos efeitos da histamina. Em picadas de insetos que podem promover o alivio; na conjuntivite alérgica leva a redução do prurido; usados na dermatite atopica, que com o efeito sedativo pode levar alivio do prurido;
• Nas interações medicamentosas, é importante lembrar, que muitos desses fármacos de anti-histaminicos H1 são metabolizados pela enzima CYP450, e com isso existe muitos fármacos que são inibidores dessa enzima. E quando usam concomitantemente esses fármacos pode aumentar do nível dos anti-histaminicos e levar efeitos tóxicos.
• Outras interações que podem ocorrer, é a potencialização dos  efeitos depressores no SNC, pois pode haver uma inibição competitiva do metabolismo da CYP450 que pode gerar a potencialização do efeito de alguns fármacos.
• E também essas interações podem ser pela estimulação das enzimas microssomais hepáticas, que vão alterar o metabolismo de alguns fármacos alterando os níveis.
• Os anti-histaminicos H2 que vai atuar principalmente na secreção gástrica, vão se ligar aos receptores H2, inibindo a secreção de acido no estomago; eles atuam também como antagonistas competitivos reversíveis e são indicados para tratamentos de  refluxos gástricos, ulceras.
• Esses fármacos possuem efeitos colaterais toleráveis.
• Os receptores H3 e H4 ainda não têm fármacos seletivos disponíveis no mercado, porem eles tem potencial para serem uteis em distúrbios do sono, obesidade, transtornos cognitivos, psiquiátricos. Isso pelo fato dos H3 serem distribuídos no SNC.

ANAFILAXIA

• É a reação de hipersensibilidade mediada pelos anticorpos IgE; é uma reação bem grave que ocorre, e como ocorre pelo anticorpo precisa ter uma sensibilização previa pela IgE, e ocorre após a exposição ao antígeno. E com  uma futura exposição subsequente, ira desencadear essa reação.
• É uma condição clinica muito importante por ter uma aparição muito imprevisível.
• Então como ela será sensibilizada por IgE, ela pode surgir por vários fatores, como medicamento, alimentos, picadas de inseto, exercícios físico.
• Quais são as manifestações clinicas da anafilaxia? Relacionadas nos locais já vistos onde a histamina esta localizada: pele, mucosa, vias aéreas, sistema cardiovascular e TGI.
• Em alguns casos a anafilaxia pode evoluir a uma forma mais complicada, como um colapso cardiovascular, insuficiência respiratória, o que vai caracterizar o choque anafilático.
• O diagnostico clinico da anafilaxia é difícil, pois os sintomas pode se confundir com outras implicações clinica então o reconhecimento dos sintomas é de difícil diagnostico. Alem disso possui uma elevada letalidade.
• O choque anafilático pode ter varias causas e varia de acordo com a localização geográfica, pois às vezes esta relacionada ao lugar que a pessoa mora, como ter muito inseto, o desencadeamento físico, por sol, frio.
• E qualquer agente que possa então induzir a liberação dos mediadores de histamina pelos mastocitos e basófilos, podem causar a anafilaxia e o choque anafilático.
• Porem mesmo a histamina sendo o principal possui outros mediadores, muito deles vasodilatadores que também são liberados nessas reações alérgicas grave.
• O choque anafilático é a expressão máxima dos mediadores da anafilaxia  que vai resultar em colapso vascular, a partir da liberação desses mediadores. Alem disso possui a reação anafilactoide, ela possuir a clinica parecida, mas vai esta relacionada com os medicamentos e também contrastes biológicos. E nesse caso muitas vezes não precisa desse contato anterior, a liberação é não imunológica e sim substancias que são capazes de desgranular mastocitos liberando substancias endógenas vasoativas.
• Agentes etiológicos mais frequentes por desencadear a anafilaxia: venenos de insetos (principalmente abelhas e vespas), medicamentos, alimentos (anafilactoide), exercício físico.
• Geralmente a anafilaxia afeta três sistemas: pele e mucosa, sistema respiratório, TGI, sistema cardiovascular.
• As manifestações clínicas, sinais e sintomas aparecem rapidamente, dentro de 5 a 15 minutos após a exposição, e isso pode variar.
• Manifestações: cutâneas, eritema, papula, prurido, urticaria, angiodema; no trato respiratório, há congestão e prurido nasal, edema de laringe, rouquidão tosse, dispneia; no sistema cardiovascular, sensação de fraqueza por reduzir a pressão, palpitações, arritmias; TGI são manifestações mais comuns e menos perigosas como dor abdominal, cólica, diarreia, sangue nas fezes e vômitos.
• O angioedema e a urticaria são as manifestações clinicas mais comuns da anafilaxia que gera os fatores como coceira, edema, e esses sintomas ocorrem bem no inicio. E é importante identificar, pois muitas vezes esses sintomas que vão dar um alerta que a pessoa pode estar com anafilaxia.
• No aparelho cardiovascular são sintomas que ocorre mais cardíaco depois de algum tempo, que estão relacionados à vasodilatação e a permeabilidade vascular e pode evoluir para o choque hipovolêmico, que o choque ocorre quando não tem sangue suficiente para circular e levar o oxigênio para órgãos; pode causar a queda do cardíaco que esta relacionada com a baixa da infusão sanguínea, que não consegue se perfundir pelo corpo, geralmente ocorre arritmias, choque cardiogênico, quando não chega sangue suficiente.
• Sabe-se que, o quadro clinico da anafilaxia possui um inicio súbito. Geralmente a pessoa tem a reação anafilática, tem os sintomas em uma fase só (unifasica). Mas em alguns casos ela pode ser bifásica, que tem um intervalo entre os sintomas até o aparecimento de um segundo aparecimento sintomático. Esse intervalo assintomático pode variar de 1 a 8 horas e os fatores agravantes são: a rapidez no inicio dos sintomas e se tiver o atraso do tratamento à evolução será pior e a sensibilidade nos asmáticos que os sintomas podem ser mais exarcebados.
• As causas de morte estão relacionadas ao colapso cardiovascular e a obstrução das vias aéreas.
• O tratamento possui a terapia primária, que é feita com a adrenalina, sendo o fármaco de primeira escolha para anafilaxia. E o tratamento secundário que pode ser usados glicocorticoides e anti-histamínicos em alguns casos.
• Os principais efeitos da adrenalina são:

• Efeitos alfa e beta adrenérgico;
• O aumento da pressão arterial, pois vai aumentar a resistência vascular periférica fazendo com que aumente a pressão;
• A ação vasoconstritora da adrenalina que ira causar vasoconstrição;
• E estimulação cardíaca efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos que é a frequência cardíaca e força de contração.

• Por que a adrenalina é o fármaco de primeira escolha? É devido o antagonismo fisiológico da histamina e dos demais mediadores liberados que agem na anafilaxia.
• A ação da adrenalina no receptor alfa adrenérgico vai reverter à vasodilatação causada pela histamina, reduz o edema e a urticaria, e nos receptores beta adrenérgico vai dilatar as vias respiratórias revertendo o quadro da broncoconstrição causada pelas histaminas e outros mediadores. Nos receptor beta 1 no músculo cardíaco, aumenta a força de contração, para que o sangue consiga ser bombeado para o resto do corpo, aumenta a frequência cardíaca, o fluxo sanguíneo.
• A adrenalina também age sobre as células inflamatórias, suprimindo a liberação desses mediadores pelos mastocitos e basófilos.
• Então com uma só dose a adrenalina consegue reverter todo o processo da anafilaxia.
• Porem é necessário ter cautela na administração, devido seus efeitos.
• A adrenalina é metabolizada pela enzima monoamina oxidase (MAO).
• Usos de metabolismos tricíclicos que às vezes são metabolizados pelas mesmas enzimas.
• O tratamento médico: o uso da adrenalina para a anafilaxia, quando o paciente tem uma reação geralmente será encaminhado para o hospital para iniciar  tratamento com adrenalina. A adrenalina pode ser administrada por via subcutânea e intramuscular; essa administração deve ser iniciada logo após exposição ou o mais rápido possível para impedir a evolução dos sintomas. E são vias igualmente eficazes. As doses em adultos é uma injeção de 0,3 a 1 ml de adrenalina e para crianças é uma injeção de 0,01 ml. Geralmente é aplicada uma dose na maioria dos pacientes. No entanto às vezes necessita de mais uma dose ou varias, quando isso ocorre o intervalo de uma e outra dose é de 10 a 20 min.
• A aplicação da adrenalina por via intravenosa é quando o paciente já evoluiu para um estado mais critico e já ate em choque ou com dificuldade de respirar. Já por via inalatória também terá uma absorção rápida comparada com a via subcutânea, porem é de um efeito mais breve. Chega mais rápido porem cessa mais rapidamente.
• Então alem da adrenalina temos os anti-histamínicos e os glicocorticoides, alem de algumas medidas a serem tomadas em alguns casos.
• As medidas adicionais estão relacionadas: a administração de anti-histamínicos e glicocorticoides pode ser necessária à reposição sanguínea.
• Na literatura, ainda não existe anti-histamínicos para o tratamento de anafilaxia. E sim são  usados mais para diminuir urticária, por exemplo, e a difenidramina é o fármaco mais usado.
• Para os pacientes que já tiveram casos de anafilaxia ou alergias frequentes, é importante que esses pacientes aprendam a reconhecer os sintomas, e se conseguir saber o agente causador, eles podem fazer o tratamento auto-imediato.
• Observações pós o tratamento, é ficar atento para o aparecimento de uma nova crise, a liberação apenas com supervisão e local de fácil acesso para imergência.
• Prevenção, importante identificar  qual o agente causador para evitar contato. Para isso existe o teste cutâneo. Pesquisa de imunoglobulina específica, imunoterapia, adrenalina autoinjetavél.

DESCONGESTIONANTES NASAIS

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