O Resumo Citocinas - Imunologia

Citokines: a review - Citocinas: revisão

Pedro P. V. Varella1, Wilma C. Neves Forte2

1 - Graduado da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (F.C.M.S.C.S.P.); 2 - Responsável pela Disciplina de Imunologia da F.C.M.S.C.S.P.

Introdução

Citocinas são moléculas proteicas, glicosiladas ou não, que enviam diversos sinais estimulatórios, modulatórios ou mesmo inibitórios para as diferentes células do sistema imunológico. Têm função autócrina agindo na própria célula produtora, parácrina atuando em células próximas e endócrina quando sua ação é à distância. Atuam em concentrações baixíssimas e sua síntese habitualmente ocorre após estimulação antígena.      

Resultados

    Os resultados foram agrupados considerando-se as atividades biológicas semelhantes das diferentes citocinas.

Interferons

    Os IFN-a e IFN-β (tipo 1) são produzidos por monócitos, macrófagos, células linfoblásticas, fibroblastos e células infectadas por vírus. Existem 23 membros funcionais identificados como IFN tipo 1, além de análogos sintéticos, principalmente de IFN-β, como o consensus interferon1. O IFN-β apesar de agir nos mesmo receptores que IFN-a, tem atividade biológica mais diferenciada.

    As principais atividades biológicas dos interferons tipo 1 são a limitação da propagação de infecções virais e das parasitoses.

    Células infectadas por vírus produzem IFN-a e IFN-β. Estes irão atuar em outras células infectadas pelo mesmo vírus, fazendo com que o núcleo desta segunda célula sintetize uma proteína antiviral. IFN-a e, em menor grau IFN-β, atuam assim na resposta antiviral basicamente de duas formas: degradando o mRNA-viral e inibindo a síntese proteica, com consequente inibição da replicação viral.

    O IFN-β é uma molécula extremamente lipofílica, o que possibilita maior utilização clínica, podendo ser utilizado em injeções intralesionais, como no sarcoma de Kaposi1,3. Os interferons tipo1 são usados em doenças, como AIDS, em combinação a outras drogas. Doenças neurológicas como a esclerose múltipla são tratadas com sucesso através de injeções intramusculares de IFN-β-1a4. Nas hepatites virais B e C também é utilizado IFN-a-2b como adjuvante no tratamento5. Alguns carcinomas de células renais apresentam redução da massa neoplásica no tratamento com IFN-β e muitas vezes em associação com IL-2 e anticorpos monoclonais6.

    O IFN-g, anteriormente denominado interferon imune, é produzido principalmente por células T, B e NK. É sinérgico ao IFN-a e IFN-β na atividade antiviral e antiparasitária, mas sua principal atividade é imunomoduladora7. Assim, entre as principais atividades do IFN-g encontram-se a inibição da proliferação de células que sintetizam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e a diminuição da produção de algumas imunoglobulinas em situações especiais, como IgG1, IgG4 e IgE. O IFN-g aumenta a expressão dos genes do MHC classe I e II7. Em monócitos e macrófagos estimula a produção de receptores de alta afinidade para IgG (FcgRI), além de induzir a síntese de TNF-a por estas células. As células T auxiliares em repouso (Th0) podem se diferenciar em Th1 ou Th2 conforme as citocinas produzidas. Th1 são responsáveis pela síntese de IL-2, IFN-g, IL-12, IL-16, IL-18, todas aumentando a resposta inflamatória, enquanto que Th2 tem como característica a produção de IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, e IL-13, as quais podem atuar na defesa contra parasitas e fazer parte dos processos alérgicos. IFN-g é indutor da IL-2 agindo no perfil da resposta imunológica Th2 para Th12.

Os análogos sintéticos de IFN-g também têm uso clínico, apesar de acentuados efeitos colaterais. O IFN-g-1b em associação à prednisolona retarda a progressão da fibrose pulmonar idiopática, mas não impede sua evolução8. Neoplasias como o melanoma maligno apresentam menor recidiva quando no pré-operatório é utilizado IFN-g, sendo que IFN-a-2b e IL-12 podem reduzir a dose de IFN-g quando administrados em conjunto9. Existem ainda evidências que o IFN-g esteja envolvido na patogênese da arteriosclerose.

Interleucina-1

    Monócitos e macrófagos são a principal fonte de IL-1, produzindo principalmente IL-1β, enquanto os queratinócitos produzem IL-1a. Outros tipos celulares podem produzir IL-1, como células endoteliais, fibroblastos, miócitos, células de Langerhans e linfócitos B e T10. Macrófagos infectados por vírus produzem grandes quantidades de IL-1g. A síntese de IL-1 pode ser induzida por TNF-a, IFN-a, β e g, LPS, vírus e antígenos.

    As formas a e β da IL-1 têm atividades semelhantes, entretanto, uma terceira forma descrita, a IL-1g, também chamada antagonista de receptor de IL-1, é um inibidor competitivo, bloqueando os efeitos da IL-111. Uso de IL-1g pode prevenir efeitos maléficos da IL-1. As ações da IL-1 (a e β) podem ser diretas ou através de mediadores, como PGE2, CSF’s, IL-6 e IL-812.

As atividades biológicas primordiais da IL-1 incluem a estimulação de células CD4+ a que secretem IL-2 e produzam receptores para a IL-2; proliferação e ativação de linfócitos B, neutrófilos, monócitos/macrófagos, aumentando as atividades quimiotáticas e fagocitárias. Estimula a adesão de leucócitos, aumenta a expressão das moléculas de adesão pelas células endoteliais, inibe a proliferação das células endoteliais, aumenta a atividade de coagulação, tendo participação na gênese da coagulação intravascular disse-minada10,11. A IL-1 também estimula hepatócitos a produzirem proteínas de fase aguda de inflamação. Ainda estimula a hematopoese, tanto por atuar na própria célula primordial quanto por aumentar a liberação de CSF’s, tendo ação sinérgica a estes. Pode ser utilizada com a finalidade de aumentar a hematopoese12.

    A IL-1β atua no hipotálamo, exercendo a função de pirógeno endógeno; origina ainda uma al-ça de inibição da sua própria produção, pois estimula a liberação de CRH pela hipófise posterior. CRH atua na hipófise anterior fazendo com que haja liberação de ACTH, o qual estimula a região fasciculada do córtex da adrenal, aumentando a produção de corticosteróides, os que irão inibir a síntese primária de IL-1 e são responsáveis pela hiperglicemia em pacientes diabéticos com processo infeccioso. Também atua aumentando a atividade de osteoclastos e adipócitos, sendo grande responsável pelo emagrecimento e tendência a fraturas de pacientes com processos infecciosos crônicos13.