A HISTAMINA

HISTAMINA

        A histamina é um importante mediador das reações alérgicas imediatas (como urticária) e inflamatórias, enquanto desempenha apenas um papel modesto na anafilataxia. Possui função relevante na secreção de ácido gástrico e atua como neurotransmissor e neuromodulador. A maior parte da histamina tecidual é sequestrada e ligada em grânulos nos mastócitos ou basófilos. Os mastócitos são bastantes numerosos nos locais de lesão tecidual potencial: nariz, boca e pés; superfícies corporais interas; vasos sanguíneos. A histamina não mastocitária é encontrada em vários tecidos inclusive no cérebro.

        Foram caracterizados quatro receptores de histamina diferentes, designados como H1 a H4, possuem sete regiões que atravessam a membrana e estão acoplados à proteína G (GPCR). Os quatro receptores de histamina têm atividade constitutiva em alguns sistemas; por conseguinte, akguns anti-histamínicos previamente considerados como antagonistas farmacológicos tradicionais devem ser, hoje, considerados como agonistas inversos. Com efeito muitos bloqueadores H1 de primeira e de segunda geração atuam como agonistas inversos. A ativação dos receptores H1, que estão presentes no endotélio, nas células musculares lisas e nas terminações nervosas, geralmente determina um aumento na hidrolise do fosfoinositol e aumento do trifosfato de inositol (IP3) e cálcio intracelular. Já os receptoresH2, encontrados na muscosa gástrica, nas células musculares cardíacas e em algumas células imunes, aumenta o AMPc intracelular pela Gs. Já o H3 diminui a liberação de transmissores nos nuerônios histaminérgicos e de outros neurônios. Os H4 podem ser encontrados sobretudo em leucócitos da medula óssea e do sangue circulante.

        "A Tríplice Resposta" - a injeção intradérmica de histamina provoca ima resposta característica de mancha vermelha, edema e rubor. Há o envolvimento de células do músculo liso na microcirculação, o endotélio capilar ou venular, e as terminações nervosas sensitivas. No local da injeção aparece um rubos devido à dilatação dos pequenos vasos, seguido de uma pápula edematosa no local da injeção e rubor irregular em torno dela. Esses efeitos podem ser acompanhados de uma sensação de prurido.

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

        A adrenalina é um antagonista fisiológico que exerce ações sobre o músculo liso opostas às da histamina, porém em diferentes receptores. Aspecto importante para salvar vidas de pacientes com uma injeção da substância, em casos de anafilaxia sistêmica ou em outras condições que envolvem a liberação massiva de histamina.

        Os H1-antagonistas são divididos em agentes de primeira e de segunda geração, distinguindo-se pelos efeitos sedativos fortes da maioria daqueles da primeira, além de que, estes, também têm maior tendeência a bloqueat os receptores autônomos.  Os de segunda geração são menos sedativos, pois distribuem-se menos complexamente no sistema nervoso central. Todos são aminas estáveis. São rapidamente absorvidos após administração oral, com concentração máxima no sangue em cerca de 1 a 2 horas. Vários desses fármacos de segunda geração são metabolizados pelo sistema CYP3A4 e, assim, sofrem importantes  interações quando utilizados simutanemente com fármacos como o cetoconazol, que inibem esse subtipo de enzimas P450. A duração do efeito da maioria é de cerca de 4 a 6 horas após dose única, apesar da meclizina e alguns outros possuir duração mais longa.  Os fármacos mais recentes são consideravelmente menos solúveis, sendo substrados do transportador da Glicoproteína P na barreira hematoencefálica, fazendo com que ele eteham dificuldade em entrar no sistema  nervoso central.

        Além do efeito sedativo, vários H1-antagonistas de primeira geração apresentam atividade significativa na prevenção da cinetose, sendo menos efetivos em casos de cinetose já estabelecida. A doxilamina já foi bastante usada no tratamento de náuseas e vômitos da gravidez.

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        Alguns dos H1-antagonistas, como a difenidramina, possuem efeito antiparksoniano, enquanto vários outros como a prometazina possuem função de bloqueadores dos receptores alfa, bloqueando um efeito adrenérgico. Além disso, alguns destes antagonistas de primeira geração, como a ciproeptadina, possuem ação bloqueadora da serotonina, por meio do bloqueio dos seus respectivos receptores. Ademais, ainda da primeira geração de fármacos, pode-se falar outro efeito comum do fármaco difenidramina (compartilhado por outros como a prometazina), que é o de anestesia local, através do bloqueio dos canais de sódio.        

        Quanto aos efeitos clínicos dos agentes anti-histamínicos H1, pode-se citar o uso nas reações alérgicas, constituindo-se em fármacos de segunda linha para esta causa, logo depois dos glicocorticóides. Aqui, outra vez aparece a difenidramina, que pode ser usada para o tratamento da dermatite atópica na redução do prurido. Os h1-antagonistas de segunda geração são utilizados principalmente no tratamento da rinite alérgica e da urticária crônica (possuem melhor aplicação em comparação aos da primeira por apresentarem menores efeitos colaterais, como a sedação). Com relação à cinetose, a escopolamina e alguns H1-antagonistas são uns dos fármacos de primeira geração mais efetivos disponíveis (aqui, novamente aparece a difenidramina como exemplo de uma das maiores eficácias); Piperazinas (ciclizina e meclizina) também são menos sedativas do que a difenidramina na maioria dos pacientes.

        Com relação às interações medicamentosas, retoma-se a já citada interação de fármacos de segunda geração, metabolizados pela CYP3A4, com fármacos como o cetoconazol e itraconazol, que inibem o metabolismo dessa enzima, aumentando consideravelmente a concentração sérica desse fármaco. Como consequência, pode haver um bloqueio dos canais de potássio HERG no coração, que contribuem para a repolarização do potencial de ação, prolongando e mudando a forma do potencial de ação, resultando em arritmias cardíacas. Obs: o suco de toranja também inibe a CYP3A4.

        

SEROTONINA

        Sabe-se que quando se deixa o sangue coagular, ocorre liberação de uma substância vasoconstritora do coágulo para o soro, é a serotonina. Ela é um importante neurotransmissor, um hormônio loca no intestino, um componente do processode coagulação das plaquetas, e acredita-se que desempenha um papel na enxaqueca. Nos mamíferos, inclusive o homem, ela encontra-se, em cerca de 90% em células enterocromafins do trato gastrointestinal. No sangue, ela é encontrada nas plaquetas e concentrada em vesículas por um transportador associado à vesícula (VAT), que é bloqueado pela reserpina. A serotonina também parece estar envolvida em condições clínicas como a depressão, a ansiedade e a enxaqueca. Foram identificadas sete famílias de subtipos de receptores 5-HT, das quais seis envolvem receptores acoplados à proteína G e um canal iônico regulado por ligante.