Adrenérgicos

ADRENÉRGICOS

        Fármacos que interferem no sistema nervoso simpático.

Revisão do Sistema Nervoso Simpático para entender a ação desses medicamentos:

        O sistema nervoso simpático regula diversas funções fisiológicas no organismo humano, principalmente respostas ao estresse. É sempre associado à reação de luta ou fuga. Com a estimulação desse sistema há liberação maciça de adrenalina e noradrenalina para realizar diversas ações distintas no corpo. Entender algumas dessas ações é fundamental para entender a aplicação terapêutica de alguns medicamentos, bem como efeitos colaterais/reações adversas que essas substâncias podem causar.

        São algumas ações: dilatação das pupilas, inibição da secreção salivar, aumento da glicogenólise (quebra do glicogênio no fígado liberando glicose no sangue – aumentando a glicemia), aumento da liberação da enzima renina (faz parte do sistema de controle de PA chamado renina-angiotensina-aldorestona), aumento da FC e promoção de broncodilatação (ex.: medicamentos para o tratamento da asma estimulam receptores adrenérgicos nos brônquios).

        O sistema nervoso simpático tem duas substâncias (neurotransmissores, hormônios) envolvidas nesse sistema que são: adrenalina e noradrenalina. Essas substâncias serão produzidas e liberadas de acordo com várias reações químicas que ocorrem em algumas células.

        Com relação à noradrenalina, que é um neurotransmissor, dentro das terminações nervosas do sistema nervoso simpático há várias reações bioquímicas, que a partir do aminoácido tirosina, no final, desencadearão a formação da noradrenalina, que fica armazenada em vesículas. Quando esse neurotransmissor é exocitado, a NA vai atuar nos receptores adrenérgicos, que podem ser receptores pós-sinápticos ou pré-sinápticos. Assim, há alguns fármacos que conseguem interferir com esses receptores, desencadeando quase todas as mesmas respostas que o sistema nervoso simpático desencadearia no nosso corpo.

        A adrenalina e a NA são classificadas quimicamente como catecolaminas, que advém do fato de essas substâncias possuírem na sua estrutura química um grupo chamado catecol. Assim, adrenalina, NA e dopamina são as catecolaminas presentes no sistema nervoso simpático.

        Conceito de fármacos adrenérgicos: de maneira simplificada, são medicamentos que de alguma forma conseguirão estimular os receptores adrenérgicos, que podem ser do tipo alfa (α) ou beta (β).

        Pelo fato de o sistema nervoso simpático regular várias funções fisiológicas no nosso corpo, a administração de fármacos que atuem nos receptores adrenérgicos, atuando como agonistas (ou alguns atuando também como antagonistas), esses fármacos apresentarão aplicações terapêuticas importantíssimas. De uma maneira geral, medicamento que age no sistema nervoso simpático pode tratar, por exemplo, hipertensão e asma. Esses medicamentos têm várias aplicações distintas.

        É preciso ter em mente que no sistema nervoso simpático o neurônio pós-ganglionar sempre vai liberar o neurotransmissor NA, que vai atuar nos órgãos inervados por essa parte do SNA, conseguindo fazer isso ligando-se a receptores adrenérgicos.

        Os receptores adrenérgicos podem ser do tipo alfa (α) ou do tipo beta (β). Há medicamentos que atuam em todos os receptores e há subtipos de fármacos que são seletivos para alguns subtipos desses receptores.

        Além da NA, no sistema nervoso simpático, há a glândula supra-renal, que uma vez estimulada pelo simpático, consegue liberar grande quantidade adrenalina diretamente na circulação sanguínea.

        Todos os órgãos inervados pelo simpático tem todos os tipos e subtipos de receptores? Não. Dependendo do órgão, há predominância de um subtipo de receptor. Todos os receptores adrenérgicos são do tipo metabotrópico, significando que estão acoplados à proteína G. Dependendo do tipo de receptor, há proteínas G específicas.

        Sempre que o receptor α1 for ocupado por uma substância agonista (que ativa o receptor), essa ativação vai promover a ativação da via fosfolipase C. Com isto, espera-se que aumente dentro da célula o cálcio, de maneira que eventos celulares dependentes do aumento de cálcio, como a contração do músculo liso e vascular serão desencadeados com a ativação do receptor α1. A via de ativação do receptor α2 é capaz de inibir a ciclase de adenilil (adenilato ciclase). Inibindo a adenilato ciclase, não há ativação da PKA. Dependendo do local onde este receptor esteja, há diferentes tipos de atividade farmacológica. Todos os receptores beta, β1, β2 e β3, vão ativar a via da adenilato ciclase. Como consequência, a isto, ativação da PKA (proteína cinase dependente do AMP cíclico). Dependendo do local onde os receptores betas estejam localizados, há diferentes tipos de respostas farmacológicas.

        Baseado nisso, fármacos que atuam em receptores do tipo beta apresentam um problema na terapêutica que é a perda da eficácia farmacológica. Acontece com alguns anti-hipertensivos e com tratamento de asma, por exemplo. À medida que o tratamento prossegue, o efeito do medicamento vai sendo perdido. Isso, especificamente para os receptores adrenérgicos, atribui-se um processo chamado taquifilaxia: muitos fármacos exibem redução dos seus efeitos com o decorrer do tempo.

        Por que o paciente começa a tomar um medicamento que faz efeito perfeitamente, mas com o decorrer do tempo o efeito vai sendo perdido? Existem várias teorias. Com relação ao receptor beta, especificamente, admite-se que esse receptor torna-se dessensibilizado, significando que com o decorrer do tempo esse receptor adrenérgico perde a capacidade de responder à ação do fármaco que se liga a ele. Por quê isso acontece? Na membrana celular encontram-se os receptores adrenérgicos, que são metabotrópicos e constantemente estimulados por um agonista. Os receptores beta estão acoplados à via de sinalização de ativação da ciclase de adenilil e consequente ativação do PKA (proteína cinase dependente do AMP cíclico). Se é uma proteína cinase, é uma proteína que pode fosforilar. Então, as reações intracelulares que são estimuladas pela ação do receptor, acabam, infelizmente, fosforilando a própria estrutura do receptor. Uma vez fosforilado, terá, por exemplo, dificuldade de interagir de proteína G ou pode ser internalizado (endossomo – lisossomo). Dessa maneira, haverá dificuldade de obtenção de resposta pela ligação de um fármaco a esse receptor. Assim, esse receptor fica dessensibilizado, perdendo a capacidade de responder à ação da substância que se liga a ele, ocorrendo com o tempo. Pode ser que se o paciente interrompa a terapêutica com aquela substância que causou a dessensibilização e tempos depois volte a utilizar o medicamento, o efeito reaparece, pois haverá a “recuperação” desses receptores.