Câncer, Terapia Gênica E Genética De Populações

Câncer  desprogramação genética da atividade celular normal (divisão). Ou seja, é uma desordem proliferativa, que pode acontecer em qualquer fase e geralmente de células somáticas, podendo ser em germinativas.

Fator causador do câncer  acúmulo de mutações em uma linhagem somática que inibem a morte celular e aceleram a proliferação desordenadamente.

Mitose  Prófase: duplicação dos cromossomos e desaparecimento da carioteca;

Metáfase: periferização dos cromossomos e formação das fibras de fuso;

Anáfase: ligação das fibras de fuso ao centrômero: placa equatorial, após o crossing over e a formação de quiasmas (pedaços de cromossomos trocados);

Telófase: separação dos cromossomos nos pólos, arraste de cada uma das células e divisão celular centrífuga.

G1  Intervalo 1, acontece o chekin points, ou seja, verificação de erro

Ciclo S  Síntese do DNA, ou seja, duplicação do DNA;

Celular G2  Intervalo 2, acontece o chekin points, ou seja, verificação de erro ;

M  Mitose

DNA  Replicar  DNA  Transcrição  RNA  Tradução  Proteína

O acumulo de mutações nas células somáticas, inibem a morte celular programada (apoptose).

É maligno, pois o processo de apoptose não é detectável já que a célula permanece integra.

Apoptose e Ciclo Celular  é regulada por sinais extracelulares aliado a receptores intracelulares, que ativam uma cascata como o AMPc, GMPc, IP3/Ca+, que fosforilam moléculas e o evento irá se propagar por dentro da célula.

Ciclina e CDKs  responsável pela transição das fases do ciclo celular, ou seja, incorporam fosfato no ciclo celular. Ciclina prende a proteína alvo, para que depois se liguem as CDKS, que irão fosforila-las. Controlam o ciclo celular através das fosforilações.

Fosforilação  ativa ou inibe genes de transcrição do ciclo celular, ou seja, continua ou para o processo do ciclo celular. A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a seqüência do ciclo celular. Tira ou coloca energia.

 E2F e DP = fatores de transcrição ligados a Rb. Rb = ribonucleoproteína (proteína-alvo). Quando for colocado fosfato na Rb, ela é desligada dos fatores de transcrição e começa o processo de transcrição.

Desativação de CDK-Ciclina  formação de um RNAm de ciclina e da própria proteína que são instáveis, ou seja, irá desativar a partir da destruição da CDK e ciclina. As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por enzimas presentes na célula.

Chekpoints  só permite que a célula mude de estágio quando a fase anterior for concluída com sucesso. Quando há algo errado, são ativadas proteínas que inibem a atividade das CDKs-ciclinas. Ou seja, caso o processo esteja correto, o ciclo mitótico continua e caso dê erro, é inibido a atividade da CDKs-Ciclinas.

p53  família de genes que reconhece o mau pareamento do DNA e ativa o p21, ou seja, faz o Chekpoints. P53 para o processo entre a G1 e S, caso tenha algum erro (defeito) ou caso seja para parar de crescer. Geralmente atua de forma positiva, mas pode parar células normais.

p21  se liga a CDK-ciclina e impede a atividade da quinase, ou seja, inibe a ação da ciclina e CDK, impedindo a fosforilação.

Resumindo  a família p53 ativa a p21, que se liga a CDK e ciclina ( fosforila a proteína alvo desligando-as dos fatores de transcrição) irá desativa-las, impedindo sua atividade até que o erro seja corrigido.

Apoptose  morte celular programada, ou seja, é um evento coordenado, seguindo um esquema único, direto, irreversível e atividade específica.  Pode ser inibida, a partir da modificação do gene, mas não pode ser parada porque não há medicamentos que modificam o gene.  O processo de apoptose não é detectado no sistema, devido ao fato dele ser um evento intracelular. A expressão de receptores de fosfatil-colina e fosfatil-serina, só acontece em fases finais da apoptose, levando a célula a ser fagocitada pelo macrófago.  Acontece geralmente em células somáticas (ilimitada), pois as germinativas têm que ser mantidas (quantidade limitada) e as somáticas sofrem mais ações de lesões externa.  Não é um evento genético, não exige ativação de proteínas, é regulado pelas proteínas caspases.

Eventos da apoptose  1. Membrana se rompe, 2. O DNA é destruído, 2. A célula perde a forma e se torna esférica, 4. A célula se rompe, formando corpos apoptóticos (núcleo fragmentado = nucleossoma), 5. Expressa-se e é fagocitada.

Caspases  está na célula em uma forma inativa, e quando clivada várias vezes, se torna ativa. Ativa o processo apoptótico, ativando primeiro a caspase ativadora (3 e 6) - ativa o processo apoptótico – e depois a caspase efetora (8 e 9) – executa a apoptose.

Ativação das caspases  Dano celular irrita a mitocôndria, (que mata a célula, pois altera o mecanismo aeróbico), irá vazar material mitocondrial (citocromoC e íons H+), o citocromoC irá se ligar ao APAF, que por sua vez a APAF se liga a caspase ativadora formando um complexo que irá ativar as caspases efetoras.

Inibição das caspases  feita pela família de genes BCL-2 e BCL-x, que irão impedir o vazamento do material mitocondrial ou a ligação do citocromoC com a proteína APAF.

Ação das caspases  Inativa a proteína seqüestradora do DNA: endonuclease (proteína que quebra o DNA) ou ativa a proteína de clivagem da actina, são também responsáveis pela degradação das organelas e fragmentação da célula.

A apoptose é ativada através da expressão de receptores e ligantes (hormônios)

• 3 sistemas de sinalização intracelular :

• Autócrina  ocorre entre células adjacentes, ou seja, que estão unidas entre si.

• Paracrina ocorre entre células que estão próximas entre si, via MEC.

• Endócrina  ocorre entre células distantes, via sistema circulatório.

Diferenciação celular, função especifica e direcionada autocrina ou paracrina