O METABOLISMO DO FERRO

METABOLISMO DO FERRO

O ferro é um mineral vital para homeostase celular, tem habilidade de receber e doar elétrons🡪participa de diversas reações biológicas. Compõe a forma heme e forma diversas proteínas:

-Heme= faz transporte de oxigênio, geração de energia celular e detoxificação. É sintetizado em todas as células nucleadas, sendo que a maior quantidade é pelo tecido eritroide. Sua síntese é controlada por mecanismos enzimáticos e de degradação, e esse controle tem que ser rigoroso, uma vez que o excesso de ferro irá reagir com o oxigênio gerando radicais hidroxil e ânions superóxidos (reação de Fenton)🡪se reagem com DAS, ptns e lipídeos causam graves reações celulares.[pic 1]

é constituído por um anel tetrapirrólico com um íon central de ferro. Sua síntese ocorre na mitocôndria e no citosol, envolve varias enzimas. [pic 2]

[pic 3]

Primeiro: formação do ácido aminolevulínico a partir da condensação da glicina com a succinil Co-A, reação catalisada pela delta aminolevulínico sintetase 2 (ALAS-2) e requer a participação do piridoxal 5- fosfato (vitamina B6) como cofator. ALAS-2 tem um mecanismo regulatório a nível de tradução da síntese proteica🡪 O RNAm da ALAS-2 contém elementos reguladores do ferro (IRE= iron regulatory elements) na extremidade 5', que interagem com proteínas reguladoras do ferro (IRP= iron regulatory proteins) no citosol🡪forma-se um complexo IRE-IRP na extremidade 5' do RNAm , que impede a tradução do RNAm da ALAS-2. A afinidade do complexo depende da quantidade de ferro dentro da célula🡪se tiver excesso, a afinifade IRE-IRP não ocorre🡪prossegue a tradução; se tiver deprivação, a formação do complexo IRP-IRE bloqueia a tradução, abolindo ALAS-2🡪 diminuindo a síntese do heme.

-depois: ALA passa para o citosol, onde ocorre a dimerização, e duas moléculas de ALA são condensadas para formar o porfobilinogênio (PBG). Essa reação é catalisada pela dehidratase aminolevulinato (ALAD) 🡪 depois a porfobilinogênio deaminase (PBGD) age e é formado um polímero de quatro moléculas de PBG, conhecido como hidroximetilbilano (HMB, que serve como substrato para a uroporfirinogênio sintase III (URO3S), que catalisa a conversão do HMB para UPG III.

-a partir dai, Uma forma isomérica metabolicamente inerte de UPG (UPG I) é formada espontaneamente e é parcialmente decarboxilada🡪produz o coproporfirinogênio I (Coprogen I), que é eliminado, não sendo convertido em heme. O UPG III é decarboxilado e quatro grupos acetato são removidos, gerando uma molécula hidrossolúvel🡪Coprogen III. Essa reação é catalisada pela decarboxilase de uroporfirinogênio (UROD).

-A decarboxilação oxidativa de grupos propionato dos anéis pirrólicos A e B do Coprogen III🡪 formação do PPG IX,  catalisada pela oxidase de corproporfirinogênio (CPO)🡪enzima localizada no espaço intermembrana da mitocôndria (reação começa na mitocôndria vai p citosol e volta p mitocôndria).

-Por fim, A oxidase de PPG (PPGO) oxida o PPG IX e gera o Proto IX, capaz de incorporar o ferro para formar o heme, última etapa da reação. o ferro é inserido no anel de Proto IX pela ação da ferroquelatase (FC), que é sintetizada no citosol e alcança a mitocôndria na forma de uma sequência conduzida por um peptídeo controlador, A expressão da FC é regulada pelos níveis de ferro intracelular e pela hipóxia.

-Assim, o grupo heme é formado por um anel tetrapirrólico contendo um átomo de ferro no seu interior. A degradação do heme vai gerar um tetrapirrólico linear, que é a biliverdina, que vai formar a bilirrubina, a ser excretada do fígado pela bile.

A síntese do heme nas células eritroides está comprometida com a síntese de hemoglobina (Hb) nos eritroblastos. O 2º órgão que produz é o fígado, cuja concentração de heme livre nos hepatócitos é estimada entre 0,05 e 0,2µM. Esse heme é incorporado nas hemoproteínas microssomais, como a citocromo P450 e é controlado pela atividade da ALAS-N e pela degradação enzimática via hemoxigenase.

aquisição do ferro

Duas fontes principais: dieta e reciclagem de hemácias senescentes.

ABSORÇÃO INTESTINAL= o ferro da dieta é encontrado sob a forma orgânica e inorgânica. Uma dieta normal contém de 13 mg a 18 mg de ferro, dos quais somente 1 mg a 2 mg serão absorvidos. A aquisição da forma heme corresponde a 1/3 do total e é proveniente da quebra da Hb e mioglobina contidas na carne vermelha. Ovos e laticínios fornecem menor quantidade de ferro heme, que é mais bem absorvido do que a forma inorgânica. O ferro inorgânico ou não heme é proveniente de vegetais e grãos e é encontrado principalmente na forma férrica (Fe+++ ). A acidez e a presença de agentes solubilizantes, como açúcares favorecem a absorção intestinal, a nível de epitélio duodenal superior.

TRANSPORTE PARA CIRCULAÇÃO= 3 fases🡪1) captação e internalização na membrana apical do enterócito; 2) deslocamento intracelular, e 3) transporte para o plasma.

-Captação= A transportadora de metal divalente 1 (DMT-1), ou Nramp2, além do ferro, transporta Mn2+, Co2+, Cu2+ e Zn2+. Para exercer sua função, a DMT-1 necessita que o ferro tenha sido convertido de Fe3+ para Fe 2+, o que é mediado pela redutase citocromo b duodenal ou Dcytb. A absorção do ferro heme é menos estabelecida, aparentemente, a internalização é feita pela proteína transportadora do heme-1 (HCP1) localizada na membrana apical das células do duodeno🡪 com isso, O heme liga-se à membrana da borda em escova e a proteína transportadora de 50-kDa atravessa intacta a membrana plasmática, importando o heme extracelular. A  é expressa em outros locais, como o fígado e rins e sua regulação é feita de acordo com o nível de ferro intracelular: havendo deficiência de ferro, a HCP1 se redistribui do citoplasma para a membrana plasmática das células duodenais, enquanto em condições de excesso de ferro a redistribuição se dá a partir da borda em escova da célula para o seu citoplasma🡪de um lado, aproveita o heme da dieta antes que ele seja eliminado pelo peristaltismo do intestino e, no outro extremo, evita a captação desnecessária de ferro e o seu provável acúmulo. A hipóxia também induz a síntese da HCP1, facilitando a captação de heme quando há maior necessidade do organismo.