Tocoferóis como tratamento de doenças cardiovasculares

Tocoferóis na prevenção e tratamento de aterosclerose e doença cardiovascular relacionada

Resumo

Os oxidantes/antioxidantes desempenham um papel importante na homeostase celular. O corpo humano tem moléculas endógenas que funcionam como antioxidantes, tais como a glutationa, superóxido dismutase, peroxidases, e catalase. Substâncias exógenas na dieta, tais como β-caroteno, ácido ascórbico, e vitamina E são antioxidantes importantes. Destes, a vitamina E é provavelmente o antioxidante mais importante na dieta humana, e muitos estudos têm sido realizados para elucidar o seu papel na saúde e na doença.

A vitamina E é uma família de vários compostos, dos quais α-tocoferol é o análogo mais amplamente conhecido. a-tocoferol exibe propriedade antioxidante in vitro e inibe a oxidação do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Além disso, α-tocoferol mostra a atividade anti-inflamatória e modula a expressão de proteínas envolvidas na absorção, transporte e degradação de lipídios aterogênicos. Embora α-tocoferol exibe antioxidante importante, anti-inflamatória, e características antiaterogênicas in vitro, suplementos α-tocoferol não conseguiram reduzir consistentemente eventos relacionados com a aterosclerose em ensaios humanos. Os resultados conflitantes levaram a reconsideração da importância dado anteriormente para o a-tocoferol e levou a um interesse em outros membros da vitamina E da família, especialmente γ-tocoferol, o que exerce um antioxidante muito mais potente, anti-inflamatória, e efeito cardioprotetor do que α tocoferol. Esta reconsideração foi apoiado pelo laboratório sólida e pesquisa clínica. Sugere-se que a ausência de γ-tocoferol em preparações tradicionais pode ser uma das razões para a falta de efeitos salutares consistentes de preparações de vitamina E em ensaios clínicos. Esta revisão resume nossa compreensão atual de tocoferóis como moléculas antioxidantes e novas evidências de um importante papel de γ-tocoferol na fisiopatologia das doenças cardiovasculares relacionadas com a aterosclerose.

Introdução

À medida que o papel do stress oxidativo em doenças cardiovasculares relacionadas com a aterosclerose (DCV) tornou-se evidente, vários ensaios foram conduzidos com α-tocoferol, um antioxidante natural, na terapia de estados destas doenças. Infelizmente, os efeitos salutares de α-tocoferol em termos de redução de eventos cardiovasculares observados em estudos epidemiológicos iniciais não foram vistos em grandes ensaios. Alguns estudos ainda mostraram efeitos adversos da vitamina E comercial, cujo componente principal é α-tocoferol. Aqui, resumimos o papel controverso de tocoferóis em DCV relacionadas com a aterosclerose. Nós também apontamos para a evidência dos estudos que destacam um papel muito importante de diferentes constituintes de vitamina E, especialmente γ-tocoferol, na saúde cardiovascular (CV).

Aterosclerose: Uma Visão Geral

A aterosclerose é uma doença inflamatória progressiva caracterizada pela deposição excessiva de colesterol na parede arterial. Apesar dos grandes avanços na gestão de DCV, elas continuam a ser a principal causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Desde a época de Leonardo da Vinci, que primeiro descreveu a aterosclerose como '' alimentação excessiva e endurecimento '' das artérias, a Duff e McMillan e outros, que formulou a hipótese lipídica na década de 1950, a compreensão da aterogênese percorreu um longo caminho. Steinberg et al, no início de 1980, sugere um novo conceito de lipoproteína oxidada de baixa densidade (LDL), e não o LDL nativa (n-LDL), que desempenha um papel crucial na aterogênese. Este conceito foi mais tarde confirmado por outros investigadores. As células endoteliais, células do músculo liso (SMCs) e macrófagos, são fontes de espécies oxidantes que causam lesão endotelial pela modificação oxidativa de fosfolipídios e colesterol. As partículas de LDL oxidadas migram para a camada subendotelial, onde são absorvidas pelos macrófagos através de uma variedade de receptores de varredura, e, mais tarde, eles tornam-se células espumosas. 10-13 segregam fatores de crescimento que induzem a proliferação e migração de SMC, que, juntamente com macrófagos, convertem estrias gordurosas para lesões ateroscleróticas mais avançadas e, finalmente, para lesões ateroscleróticas que se projetam para o lúmen arterial. Estes passos são mostrados graficamente na Figura 1. Mais tarde, ocorrem fibrose e calcificação nestas lesões, obtendo-se uma capa fibrosa que rodeia um núcleo rico em lipídios. Às vezes, há rupturas da placa fibrosa com a formação de trombos. A subsequente redução do fluxo sanguíneo é pensada para ser a causa de síndromes coronárias agudas. O papel da inflamação na aterogênese também foi revisto recentemente por Pant et al, que concluiu que o estresse oxidativo e inflamação são processos interligados.

Estresse Oxidativo e Aterosclerose: Papel de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio

O estado do stress oxidativo no corpo é produzido por espécies de oxigênio reativas (ROS), que são subprodutos do metabolismo celular aeróbico. Esta liberação de ROS além da capacidade do corpo para eliminá-los, que resulta em ''estresse oxidativo'', tem sido implicada na patofisiologia da doença aterosclerótica. O processo oxidativo contribui para a aterogênese através de mecanismos que são multifatoriais, complexos e complicados, e não necessariamente ligados à oxidação do LDL. Por exemplo, ROS, tal como o ânion superóxido pode inativar rapidamente o óxido nítrico (NO) e formar espécies de azoto reativo (RNS), os quais danificam as células endoteliais e criam um ambiente trombótico e pró-inflamatório.

Formação excessiva de ROS ativa vias de morte celular intrínseca, como a apoptose. Espécies reativas de oxigênio também participam de diversas vias de sinalização que conduzem a danos fisiopatológicos no DNA mitocondrial, ativação de vias de redoxsensitive, NLRP3 ativação inflamossoma, e expressão de receptores de tipo Toll.

Furchgott et al mostrou em primeiro lugar que as células endoteliais desempenham um papel vital no relaxamento de SMCs arteriais em resposta à acetilcolina. Mais tarde esse fator relaxante derivado do endotélio foi encontrado para ser NO, que, além de ser um potente vasodilatador, tem propriedades anti-inflamatórias e antitrombóticas. A lesão endotelial com diminuição da produção de NO e estresse oxidativo levando à formação de RNS é central para o conceito de lesão endotelial e a aterosclerose. Especialmente importante é o papel do superóxido radical, que pode combinar com NO para formar peroxinitrito, um potente radical livre, e RNS. O peroxinitrito oxida tetra-hidrobiopterina (BH4), que é um importante cofator para a ativação da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Na verdade, tem sido proposta a deficiência relativa de BH4 a contribuir para a disfunção endotelial em algumas condições.

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