Desenvolvimento de polimorfismo

Fisico-Química:

Polimorfismo

Santana de Parnaíba

2013

Fisico-Química:

Polimorfismo

Sumário

1. INTRODUÇÃO 4

2. DESENVOLVIMENTO 6

3. CONCLUSÃO 18

4. REFERÊNCIAS 19

1. INTRODUÇÃO

O polimorfismo é definido como a habilidade de uma substância existir no estado sólido com, no mínimo, duas estruturas cristalinas diferentes. Por consequência, cada polimorfo é uma fase cristalina distinta (Haleblian & Mccrone, 1969).

A princípio, todos os fármacos apresentam a capacidade de se cristalizar em estruturas cristalinas diferentes, portanto, todos os fármacos podem apresentar o fenômeno do polimorfismo. Entretanto, em função de barreiras cinéticas e termodinâmicas, isso nem sempre é observado.

A criação do termo “polimorfismo” é atribuída ao químico alemão Eilhard Mitscherlich em 1822, mas o conhecimento do fenômeno é antigo: já em 1788 o químico alemão Martin Heinrich Klaproth observou que carbonato de cálcio pode cristalizar-se em calcita e aragonita (Haleblian & Mccrone, 1969). Apesar do fenômeno do polimorfismo ser conhecido há mais de dois séculos, o setor farmacêutico começou a estudá-lo com mais ênfase somente a partir de 1960, sendo que os maiores esforços para o entendimento e a avaliação do impacto do polimorfismo de fármacos têm sido realizados apenas nas últimas décadas (Grant & Byrn, 2004).

O resultado de um levantamento realizado em agosto de 2009 nas bases de dados CAPLUS (American Chemical Society) e MEDLINE (U.S. National Library of Medicine) por referências (patentes e artigos) contendo o conceito “drug crystal polymorphism”, utilizando a ferramenta SciFinder Scholar® (American Chemical Society). Foram encontradas, no total, 952 referências a partir de 1990. É possível observar um expressivo aumento do número de publicações sobre o tema ao longo dos últimos 10 anos.

Anterior a esse período, podem ser encontradas apenas pouco mais de 30 publicações. Das publicações mais recentes (2004), destacam-se os artigos publicados no volume 56 (nº 3) do periódico Advanced Drug Delivery Reviews dedicados exclusivamente ao polimorfismo; tal edição fornece rico material de estudo sobre tópicos como os fundamentos moleculares, aspectos regulatórios e de desenvolvimento farmacêutico, bem como as fronteiras e oportunidades econômicas envolvendo o design de novas formas cristalinas (Raw & Yu, 2004).

No Brasil, o interesse pelo tema também é crescente e vem sendo abordado em diversos eventos promovidos para divulgação e discussão sobre o assunto. A primeira, de 1999, aborda os importantes aspectos do fenômeno, com ênfase na técnica de RMN13C CP/MAS para o estudo dos polimorfos e solvatos existentes em fármacos (Aguiar et al., 1999). O outro trabalho descreve um importante estudo que identifica e avalia a dissolução das formas polimórficas do mebendazol em diferentes matérias-primas e medicamentos disponíveis no mercado nacional (Froehlich & Gasparotto, 2005).

Diante da importância do tema para a área farmacêutica, este trabalho visa contribuir com os esforços anteriores, em uma abordagem dos principais aspectos básicos do fenômeno do polimorfismo e dos exemplos de suas implicações na área farmacêutica.

2. DESENVOLVIMENTO

2.1. Aspectos cristalográficos

Os materiais podem apresentar-se estruturados e espacialmente organizados. Estas regularidades estruturais denominaram cristais e são comuns em substâncias e compostos sólidos. O processo de formação de um cristal, a cristalização, caracteriza-se pelo agrupamento de aproximadamente 1020 moléculas ou íons em um arranjo regular (Beinstein et al., 1999).

O cristal pode atingir dimensões macroscópicas, visíveis sem o auxílio de lentes, mas ele apresenta uma identidade básica de dimensões muito reduzidas que o caracteriza: uma cela unitária, a menor subcomponente de uma estrutura cristalina, ou seja, a menor unidade imaginária de organização. A cela unitária é definida pelos vetores de translacionais a, b e c e os ângulos a, b e g entre eles (Figura 1), formando um arranjo geométrico característico a um dos sete sistemas cristalinos possíveis: cúbico, monoclínico, triclínico, hexagonal, ortorrômbico, romboédrico e tetragonal (Cullity, 1978). Observa-se que por meio do agente antihelmíntico mebendazol, como ocorre a distribuição espacial na cela unitária das moléculas que constituem o retículo cristalino, sendo que a estrutura cristalina da forma A pertence ao arranjo triclínico (Furlan et al, 2009).

Figura 1. Cela Unitária.

2.2. Definições sobre o termo polimorfismo

A Figura 4 apresenta um esquema bastante utilizado na literatura (Haleblian, 1975; Lachman et al., 2001) para melhor entendimento dos sólidos de um composto químico. Neste contexto, além da definição de polimorfos, destacam-se as seguintes definições:

•Sólidos amorfos: enquanto os cristais caracteriza-se pela repetição espacial - tridimensional - dos átomos ou moléculas que os constituem, as formas amorfas apresentam átomos ou moléculas distribuídas aleatoriamente tal como em um líquido.

•Solvatos: um aduto é o resultado da combinação direta de duas ou mais moléculas distintas resultando em produto cristalino cuja estrutura é formada por todos os componentes, mas com sua integridade individual preservada. Quando moléculas de solvente fazem parte do retículo cristalino, esses adutos são denominados solvatos. Solvatos cujo solvente de cristalização é a água são denominados hidratos. Os solvatos também podem ser chamados de pseudopolimorfos

Dessa forma, os termos polimorfos, solvato e sólido