ARTEMISININA - DE AGENTE ANTIMALÁRICO A POTENCIAL ANTICANCERÍGENO

 ARTEMISININA - DE AGENTE ANTIMALÁRICO A POTENCIAL ANTICANCERÍGENO

Ana Santos^[1]

Catarina Rodrigues^[2], Rosa Pereira^[3], Susana Pereira3, Vera Ferreira3

RESUMO

O cancro, enquanto ameaça cada vez mais crescente à saúde e qualidade de vida dos indivíduos, tornou-se alvo de inúmeros estudos e pesquisas. Encontrar um medicamento eficaz na aniquilação das células cancerígenas é premente para a comunidade científica. O extrato de artemísia (Artemísia annua), ou artemisinina (vulgo Losna), [1] amplamente usado na década de 70 como cura eficaz para a malária, tem-se revelado um potencial agente anticancerígeno. Vários estudos relatam que a sua ação antitumoral em culturas primárias de células cancerígenas se mostrou muito significativa, e que, a exposição à artemisinina reduziu substancialmente o volume e a progressão dos tumores. [2] O objetivo deste trabalho é fazer uma breve revisão de alguns estudos realizados sobre esta matéria e do possível desenvolvimento de um medicamento com potencial anticancerígeno.

Palavras-chave: Artemísia, Artemisinina, Artesunato, Antimalárico, Anticancerígeno.

1 INTRODUÇÃO

O cancro mantém-se como uma doença ameaçadora que está na linha da frente no que respeita às doenças com maior causa de morte, sendo que o seu controlo tem sido difícil, apesar do leque disponível de terapias convencionais baseadas na quimioterapia, cirurgia e radioterapia. Estes tratamentos demonstram muitas vezes uma eficácia limitada. Além disso, os tratamentos disponíveis atualmente acarretam elevados níveis de toxicidade e, cada vez mais, resistência aos fármacos. O grande desafio, no que diz respeito ao estigma do cancro, é desenvolver fármacos altamente eficientes e sem efeitos secundários nas células normais. Várias pesquisas têm focado o desenvolvimento de novos tipos de quimioterapias, tanto através da exploração de novos componentes anticancerígenos, como recorrendo a medicamentos convencionalmente usados noutras doenças clínicas. Estudos demonstram que os produtos naturais são uma fonte relevante de compostos bioativos com efeitos secundários reduzidos in vivo. [2] Os derivados das plantas são conhecidos por oferecerem uma grande atividade antimicrobiana contra um vasto número de doenças, e alguns, demonstraram mesmo uma significante atividade antitumoral. Um dos compostos promissores é a artemisinina, um antimalárico de ocorrência natural com propriedades anticancerígenas. De referir que a artemisinina é um dos poucos medicamentos que tem sido vastamente usado como antimalárico e não apresenta efeitos secundários ou resistência clinica, embora tenha sido relatada tolerância. Recentemente, um crescente número de pesquisas tem-se focado nos mecanismos subjacentes à ação e resposta de substâncias similares à artemisinina. Neste trabalho, serão analisadas algumas das questões-chave no desenvolvimento da artemisinina e seus derivados como agentes anticancerígenos, para melhor se compreender os mecanismos dos seus efeitos antitumorais. Ao considerar os benefícios, as limitações e o desenvolvimento atual e futuro de artemisininas, poder-se-á identificar questões emergentes e endereçar necessidades futuras de pesquisa neste campo promissor de descoberta de medicamentos para o cancro.

2 ARTEMISININA E SUA POTENTE AÇÃO ANTICANCERÍGENA

A Artemisia annua é uma espécie do género Artemísia autóctone das regiões temperadas da Ásia, encontrada contudo em todo o mundo. É uma lactona sesquiterpénica com sistema de 1, 2 ou 4 anéis. Este composto é extraído da erva chinesa qinghaosu (Arteminisia annua L.), que foi usada para tratar febres por mais de dois milênios. [3] [25] É constituída por constituintes amargos (0.15 a 0.3%), lactonas sesquiterpénicas de estrutura guainólica (absintina, anabasina, matricina e artabsina), de estrutura germanacrólida (cetoponólidos A e B, hidroxipenólido e artabina) e de estrutura eudesmanólida (arabsina). Contém óleo essencial (0.25 a 1.5%), flavonas, ácidos fenólicos, taninos e sais de potássio. Atua como potente e eficaz antiparasitário, vermífugo, antimicrobiano, hipnótico e espasmolítico, colerético, eupéptico e diurético. [4] [28] Até ao presente, há duas gerações de derivados de artimisinina semi-sintéticos - artesunato, arteméter, arteéter e artemisona - tendo sido usados como antimaláricos com boa tolerância e eficácia clínicas. (Fig. 1) [6]

[pic 1]

Figura 1- Estrutura Química da Artemisinina com Atividade Anticancerígena. Artemisinina (1) Dehidroartemisinina (2) Arteméter (3) Artesunato (4) Artemisona (5)

As artemisininas semi-sintéticas são obtidas a partir da dehidroartemisinina, o metabolito ativo principal da artemisinina. A primeira geração de artemisininas semi-sintéticas inclui o arteméter e o arteéter, as artemisininas lipofílicas, enquanto o artesunato é o derivado semi-sintético solúvel em água. A artemisona, a artemisinina de segunda geração, tem demonstrado uma melhoria nas propriedades famacocinéticas incluindo menos toxicidade. Até agora, o artesunato é o constituinte mais usado no tratamento da Malária. [9] Foi Dr.Tu Youyou, farmacologista e atual diretora da Academia de Medicina Tradicional Chinesa, quem isolou pela primeira vez, em 1970, a molécula ativa da artemisinina, uma substância antimalárica eficaz, pela qual recebeu o Prémio Nobel da Medicina em 2015. [7] [8] A produção farmacêutica comercial iniciou-se em 1986. A organização Mundial de Saúde começou a investigar a Artemisinina e seus derivados nos princípios de 1990 e atingiu uma grande escala desde 2004. [26] [28]

O mecanismo molecular através do qual os compostos da artemisinina atuam como potentes agentes anticancerígenos podem ser encontrados na sua estrutura molecular, em que a ponte endoperóxido reage com a molécula do ferro. O mecanismo da destruição das células cancerígenas, de acordo com Yang et al. (2014, The Journal of Biological Chemistry) é o seguinte: primeiro a Artemisinina (ART) acumula-se nos lisossomas; segundo, a ART aumenta a acidificação lisossomal, a atividade da enzima catepsina, e a degradação da via proteíca promovendo a reunião dos lisossomas V-ATPase. ART induz a autofagia, comprovada pela observação que a ART aumentou os lisossomas autofágicos e melhorou o fluxo autofágico. (Fig. 2, in Yang et al.) [10] [20]