Desenvolvimento De Farmacos

Desenvolvimento de Novos Fármacos

Os estudos pré-clínicos têm como objetivo principal a avaliação farmacológica em sistemas in vitro e em animais in vivo para a obtenção do maior conhecimento possível acerca das propriedades e dos efeitos adversos do fármaco em desenvolvimento. Ao mesmo tempo, a farmacocinética é testada em animais. O composto é submetido a testes de toxicidade a curto e longo prazo em animais, para que suas propriedades farmacológicas possam ser definidas dentro de uma relação dose-resposta (FERREIRA et al., 2009).

Segundo GRAHAME-SMITH & ARONSON (2004) a duração do teste pré-clínico toxicológico está relacionada com a provável duração do uso terapêutico. Neste estágio torna-se importante ainda, a avaliação dos efeitos do composto sobre a fertilidade e a reprodução, testes de teratogenicidade e testes para mutagenicidade e carcinogenicidade.Também são realizados nesta fase testes relacionados com a estabilidade do novo composto, possibilidade de produção em larga escala, bem como estudos de formulação:

1. Os estudos devem ser planejados de maneira a obter o máximo de informações, utilizando-se o menor número possível de animais;

2. Todos os animais utilizados devem ser criados em biotérios que assegurem boa qualidade;

3. Os estudos pré-clínicos devem ser realizados em três espécies de mamíferos, sendo pelo menos um não roedor;

4. Os animais devem pertencer a linhagens bem definidas, evitando-se cepas com características genéticas especiais;

5. Deve-se utilizar igual número de machos e fêmeas;

6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo menos duas vias de administração;

7. A investigação toxicológica pré-clínica de um medicamento deve incluir estudos de toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrônica e toxicidade crônica. Nos testes de toxicidade aguda o animal é exposto a uma única dose do medicamento ou a doses fracionadas, de tal forma que o período total de administração não exceda 24 horas. Devem ser planejados de tal modo que seja possível obter:

a) Um índice de letalidade (não necessariamente com alto nível de pressão estatística);

b) O modo pelo qual medicamento induz agudamente a morte;

c) Estabelecer uma relação quantitativa entre as doses administradas e os sinais de toxicidade, incluindo-se alterações de peso corporal e consumo de alimentos, observações comportamentais, bioquímicas (sangue e urina), hematológicas e histopatológicas;

d) Todos os animais que morrem devem ser necropsiados e os demais devem ser submetidos à eutanásia e necropsia até o final do período de observação;

e) Os períodos de observação ideal devem ser de 14 dias e nunca inferior a sete;

f) Grupos controles devem ser realizados (animais injetados apenas com o veículo e animais não tratados) (CNS, 1988).

Nos testes de toxicidade de doses repetidas o medicamento é administrado a intervalos regulares, por um período mínimo de 14 dias.

Devem-se utilizar três níveis de doses espaçadas geometricamente, sendo a menor correspondente à maior dose que não produz efeitos detectáveis após uma única administração (CNS, 1988).

Nos estudos de toxicidade subcrônica o medicamento é administrado a intervalos regulares por um período mínimo de 30 dias e o protocolo de administração das doses é similar ao teste de toxidade de doses repetidas.

A avaliação deve ser a mais ampla possível incluindo-se necessariamente observações comportamentais, perfil bioquímico (sangue e urina), alterações hematológicas e histopatologia.

Sempre que possível a escolha da espécie para os estudos subcrônicos e crônicos deve levar em conta a semelhança farmacocinética com o ser humano. Se nos estudos crônicos o fármaco é adicionado ao alimento ou a água, deve se assegurar sua estabilidade nestas condições; ajustando as concentrações no alimento ou na água, de modo a manter as doses diárias administradas constantes em relação ao peso do animal (CNS, 1988).

Nas avaliações de toxicidade crônica o medicamento é administrado a intervalos regulares, por um período mínimo de 90 dias, seguindo os mesmos critérios da toxicidade subcrônica. A duração dos estudos pré-clínicos de cada medicamento está relacionada ao tempo previsto para o seu uso terapêutico (CNS, 1988).

Além dos estudos relacionados à toxicidade, é importante efetuar várias estimativas quantitativas. Essas estimativas incluem a dose “sem efeito” a dose máxima em que não se observa um efeito tóxico específico; a dose letal mínima – menor dose observada que mata qualquer animal e a dose letal mediana – a dose que mata cerca de 50% dos animais.

Essas doses são utilizadas para calcular a dose inicial a ser administrada experimentalmente a seres humanos, tomada geralmente de um centésimo a um décimo da dose sem efeito em animais. Em geral, é necessário realizar estudos integrais em animais para estabelecer o efeito do fármaco sobre os sistemas de órgãos e modelos de doença (BERKOWITZ, 2006).

Nos ensaios pré-clínicos avalia-se tanto a toxicidade dos candidatos a fármacos, como Nos ensaios pré-clínicos avalia-se tanto a toxicidade dos candidatos a fármacos, como a cinética destes no organismo dos animais. Esses estudos são realizados por meio da administração de doses do protótipo a fármaco e posterior monitoração destes no organismo do animal, por meio de coletas