TOLERÂNCIA AOS PROPIOS ANTIGÉNIOS

Autoimunidade

é a falha em uma divisão funcional do sistema imunológico chamada de autotolerância, que resulta em respostas imunes contra as células e tecidos do próprio organismo. Qualquer doença que resulte deste tipo de resposta é chamada de doença autoimune. Exemplos famosos incluem a diabetes mellitus tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves e artrite reumatóide.

São doenças que surgem quando a resposta imunitária é efectuada contra alvos existentes no próprio indivíduo. Respostas autoimunes são frequentes, porém transitórias e reguladas. A auto-imunidade como causadora de doenças não é frequente, uma vez que existem mecanismos que mantêm um estado de tolerância aos epítopos do próprio organismo. As doenças autoimunes têm etiopatonogênese complexa e multifactorial.

TOLERÂNCIA

INTRODUÇÃO

Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígeno resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno. Enquanto a forma mais importante de tolerância é não reatividade a antígenos próprios, é possível induzir tolerância a antígenos não próprios. Quando um antígeno induz tolerância é chamado tolerógeno.

TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS

Nós normalmente não montamos uma resposta imune forte contra nossos antígenos próprios, um fenômeno chamado auto-tolerância. Quando o sistema imune reconhece um antígeno próprio e monta uma resposta forte contra ele, desenvolve-se uma doença autoimune. Entretanto, o sistema imune tem que reconhecer um MHC próprio para montar uma resposta contra um antígeno estranho. Assim, o sistema imune é constantemente desafiado para discriminar o próprio versus não próprio e mediar a resposta correta.

INDUÇÃO DA TOLERÂNCIA AO NÃO PRÓPRIO

Tolerância pode também ser induzida para antígenos não próprios (estranhos) pela modificação do antígeno, pela injeção do antígeno através de rotas específicas tais como via oral, pela administração do antígeno quando o sistema imune está em desenvolvimento, etc. Certas bactérias e virus descobriram maneiras estratégias de induzir tolerância de modo que o hospedeiro não mata esses micróbios. Ex. Pacientes com lepra lepromatosa não montam uma resposta imune contra Mycobacterium leprae.

TOLERÂNCIA A TECIDOS E CÉLULAS

Tolerância a antígenos tissulares e celulares pode ser induzida pela injeção de células hematopoiéticas (tronco) em animais recém-nascidos ou severamente imunocomprometidos (por irradiação letal ou tratamento químico). Também, enxêrto de medula óssea alogeneica ou do timo no início da vida leva à tolerância das células e tecidos do tipo das do doador. Tais animais são conhecidos como quimeras. Essas descobertas são de significante aplicação prática em enxêrto de medula óssea.

TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS SOLÚVEIS

Um estado de tolerância a uma variedade de antígenos T-dependentes e T-independentes tem sido conseguido em vários modêlos experimentais. Baseado nessas observações é claro que uma variedade de fatôres determinam se um antígeno irá estimular uma resposta imune ou tolerância

ASPECTOS IMUNOLÓGICOS DA TOLERÂNCIA

Tolerância é diferente da imunossupressão não específica e imunodeficiência. É um processo ativo antígeno-dependente em resposta ao antígeno. Assim como a resposta imune, a tolerância é específica e assim como a memória imunológica, ela pode existir em células T, células B ou em ambas e assim como na memória imunológica, tolerância ao nível de célula T é mais duradoura do que a tolerância ao nível de célula B.

A indução de tolerância em células T é mais fácil e requer relativamente quantidades menores do tolerógeno do que a tolerância em células B. A manutenção da tolerância imunológica requer persistência do antígeno. Tolerância pode ser quebrada naturalmente (como nas doenças autoimunes) ou artificialmente (como mostrado em animais experimentais, pela radiação X, certos tratamentos químicos e pela exposição a antígenos de reação cruzada).

Tolerância deve ser induzida dirigida a todos os epitopos ou para apenas alguns epitopos de um antígeno e tolerância para um antígeno isolado deve existir ao nível de célula B ou de célula T ou ao nível de ambas.

MECANISMOS DA INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA

O mecanismo exato de indução e manutenção da tolerância não é completamente compreendido. Datos experimentais, entretanto, apontam para algumas possibilidades.

Deleção clonal

Linfócitos T e B durante o desenvolvimento encontram antígenos próprios e tais células realizam deleção clonal através de um processo conhecido como apoptose ou morte celular programada. Por exemplo, células T que se desenvolvem no timo inicialmente não expressam nem CD4 nem CD8. Tais células posteriormente adquirem ambos CD4 e CD8 e se chamam células duplo-positivas e expressam baixos níveis de αβ TCR. Tais células realizam seleção positiva após interagirem com moléculas de MHC classe I ou classe II expressadas no epitélio cortical. Durante este processo, células com baixa afinidade pelo MHC são selecionadas positivamente. Células não selecionadas morrem por apoptose, um processo chamado “morte por desprêzo”. Em seguida, as células perdem CD4 e CD8. Tais células T então encontram peptídios próprios apresentados pelas moléculas de MHC próprias expressadas nas células dendríticas. Aquelas células T com receptores de alta afinidade pelo MHC + peptídio próprio fazem deleção clonal também chamada seleção negativa através da indução de apoptose. Qualquer distúrbio nesse processo pode conduzir ao escape de células T auto-reativas que podem disparar doença autoimune. Da mesma maneira, células B em início de diferenciação quando elas encontram antígeno próprio, associado a célula ou solúvel, entra em deleção. Assim, deleção clonal tem papel chave em assegurar tolerância para com um antígeno próprio.

Tolerância periférica: A deleção clonal não é jogo fácil e frequentemente células T e B falham em realizar deleção e porisso essas células podem potencialmente causar doenças autoimunes se chegarem aos órgãos linfóides periféricos. Assim, o sistema imune descobriu alguns pontos de contrôle