A Miopatia Mitocondrial

INTRODUÇÃO

A mitocôndria é uma das principais organelas da célula eucariontes que estão espalhadas pelo citoplasma podendo ser encontrada em maior número, sendo ela bem complexa e independente, ou seja, possui seu próprio material genético e produz suas próprias proteínas. Sua principal atividade simbiótica é a respiração aeróbia produzindo a energia conhecida como ATP (trifosfato de adenosina) com essa energia é realizada as demais atividades celulares entre elas contração das fibras musculares.

A fosforilação oxidativa é um dos principais mecanismos no processo de  produção de energia realizada pelas mitocôndrias. Nestes, produtos oriundos da glicólise, ácidos graxos e aminoácidos são transformados em AT P (energia). Essas reações são catalisadas por diversas enzimas e as possíveis deficiência podem causar   determinadas   alterações morfológicas e bioquímicas acarretando  diversas doenças como a Miopatia Mitocondrial.1

A Miopatia Mitocondrial é classificada como uma doença mitocondrial e incurável, que é caracterizada pelo mau funcionamento de parte ou todas as mitocôndrias presentes nas células. È um distúrbio multisistêmico, afetando mais de um tipo de células, tecidos e/ou órgãos além do musculo esquelético.  Tem como uma das principais manifestações  a oftalmoplegia externa crônica e outras associados como a  : encefalomiopatias mitocondriais, síndrome de Leber, ptose miogênica adquirida, síndrome de Kearns-Sayre (KSS), Síndrome de Leigh e  síndrome de MELAS.2

“Oftalmoplegia externa crônica Progressiva (OECP): ocorre devido ao aumento do número de mitocôndrias na fibra muscular, aumento do tamanho ou a existência de inclusões cristalinas anormais destas mitocôndrias”. Esta doença, quando pura, possui herança autossômica dominante, iniciando na infância, adolescência ou idade adulta. De acordo com Zanoteli, OECP em associação com mutações do DNA mitocondrial (mtDNA), devido a multação do gene DNM2,   pode ocorrer na ausência de qualquer outro sinal clínico, mas também está associado com fraqueza esquelética. O exame histoquímico revela um padrão de cores nas fibras musculares que resulta do acúmulo de mitocôndrias aumentadas de tamanho. Ao exame de mancha tricômica as fibras se coram de azul, enquanto as mitocôndrias da periferia se coram de vermelho forte, tendo o aspecto " Ragged red fibers(Fibras vermelhas irregulares)".3

Em geral as  miopatias mitocondriais ocorrem por mutação do DNA mitocondrial (DNAmt) ou até mesmo por mutações do DNA nuclear em genes específicos para proteínas constituintes da mitocôndria  e sendo também   hereditárias ( por herança da materna), podendo ser uma doença faltal. Por ser um disturbo na  mitocondrial os  sintomas exatos não são idênticos para todos, porque cada portador pode ter uma combinação única de mitocôndrias (sadias e defeituosas) e com uma distribuição única no corpo, mas os principais sintomas isolados ou várias combinação de sinais tais como: Fraqueza muscular, mialgia, cãibras, atrofia, diminuição da capacidade visual, estrabismo, cegueira, ptose, intolerância ao exercício, perda auditiva e problemas com a coordenação dos movimentos. 4

O  individuo adquirido dessa  doença sistêmica pode levar a ter a incapacidade de ganhar peso, baixa estatura, fadiga, problemas respiratórios, incluindo falta de ar intermitente e outros. A caso de pacientes que a  progressão é extremamente lenta e o paciente pode levar vida praticamente normal, casos como progressão rápido (como de crianças como poucas semana de vida já expressando sintomas).

As doenças mitocondriais podem ser causadas por deficiências de enzimas como a Citocromo C Oxidase, carretando defeito no transporte e utilização de substratos, ciclo de Krebs e na cadeia respiratória a fosforilação oxidativa, podendo apresentar falhas no funcionamento da principal fonte de ATP.5

Essa enzina Citocromo C Oxidase é uma proteína  enzimática transmembrana que está  associada a membrana interna da mitocôndria, enzima essencial conhecida  por ativar no sitema subcelulares que ajudam na regulação do processo de energia (mitocondrial), atuando no ultimo processo complexo IV  da fosforilação oxidativa . Esses processos irão ocorrer mais especificamente na crista da membrana. Processo  que  utiliza energia liberta pela oxidação do elementos químicos de forma a auxiliar  a produção  trifosfato de adenosina (ATP).

 A fosforilação oxidativa ou cadeia respiratória  é um processo metabólico de síntese de ATP a partir de ADP e do fosfato, decorrente da transferência de elétrons do NADH e do FADH2 (moléculas  formada no processo de  Glicolise e Ciclo de Krebs), essas moléculas é  passada por vários complexos I, II, III, IV e V que na verdade são proteínas transportadora de elétrons inseridos   na membrana da  crista mitocondrial, desta forma a  energia dos elétrons de NADH e do FADH2 é libertada nas reações de oxidação-redução(tendência de um átomo reduzir elétrons) nos complexos, consequentemente esses elétrons liberados acarretam energia para as proteínas (complexos I,II, III e IV) causando  saída de  prótons de hidrogênio do da matriz (interior da mitocôndria) que logo terão que entrar pelo complexo V que ira formar  a molécula de ATP  através de algumas reações químicas.

Resumidamente a função da  enzima Citocromo C Oxidase complexo IV,  é fazer  reações  dos elétrons  do NADH e FADH2 , Citocromo C (molécula que carrega os elétrons do complexo III para o IV), esses elétrons irão se encontrar com oxigênio  juntamente com hidrogênio formando moléculas de água H2O para matriz mitocondrial .Consequentemente  consome quatro substratos H da matriz. Também usa a energia da reação para bombear próton pro espaço Inter membrana. 6

Anexo A:  Esquema geral da cadeia de transporte de elétrons .

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Fonte: http://www.ledson.ufla.br

Anexo B: Enzima Citocromo C Oxidase complexo IV sua funcionalidade no mecanismo fofosrilação oxidativa.

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Fonte: slideplayer.com.b

Como já dito anteriormente   a Enzima Citocromo C Oxidase  pode acarretar uma deficiência em suas estruturas que a compõe , em consequência desrregularizando todo o processo bioquímico, molecular   e seus funcionamentos para mitocôndria e para célula  classificado uma patologia:  Miopatia Mitocondriai ou conhecida da própria deficiência  de COX.7