Bioquímica do Câncer Resumo

Bioquímica do cancêr ...

(de modo geral )

Nas células a utilização da glicose para a geração de energia se dá preferencialmente pela glicolise sendo que o processo pode ser continuado na presença de oxigênio pela cadeia respiratória ( ciclo de Krebes - transformação de piruvato á CO2 E H2O )ou em sua ausencia atraves da fermentação ( transformação de piruvato em ac. lático)

NAS CÉLULAS NORMAIS  há utilização  preferencialmente  da glicose na via oxidativa ( krebs) para obtenção de energia.

NAS CÉLULAS COM CÂNCER  há uma alteração nesta preferencia.  As células utilizam com maior frequencia  a via não oxidativa da via das pentose fosfato , pois  utilizam a glicose para processos anabólicos , como síntese de nucleotídeos ribose, que são necessários para produção de DNA e RNA.

Celulas tumorais  possuem uma grande necessidade de glicose para suprir as necessidades metabolicas/energeticas visto que possuem alta taxa de divisão celular, entretanto não se adaptam muito bem ao uso de ácidos graxos e corpos cetônicos para a geração de energia. E  como frequentemente encontram-se em situações de hipoxia acabam por produzirem mais  ATP pela transformação de glicose a ácido lático (fermentação )

Contudo o aumento de lactato no microambiente tumoral torna o meio mais ácido ocorrendo a estimulação do ciclo de Cori, que consiste na conversão de glicose em lactato no musculo, seguida da conversão do lactato em glicose no fígado com gasto de energia do paciente com câncer.  Essa glicose vai alimentar o tumor favorecendo o aparecimento de metastase.

Em resumo : As células cancerígenas metabolizam a glicose através da glicólise aeróbia e evitam a fosforilação oxidativa, mesmo quando há oxigênio disponível. Este processo gera apenas 2 moléculas de ATP (trifosfato de adenosina), levando as células a aumentar a quantidade de glicose metabolizada e a acelerar a conversão de glicose em lactato. O aumento de lactato no torna o meio mais ácido para favorecer a invasão tumoral e supressão de efetores anticancerígenos.

Células tumorais apresentam também alterações no metabolismo das proteínas e lipídios.

Alteração no metabolismo de lípideos :

Os lipídios constituem cerca de 90% das reservas energéticas dos indivíduos saudáveis. No câncer, observam-se diversas anormalidades no metabolismo lipídico como estímulo à mobilização lipídica (lipólise), aumento da oxidação de ácidos graxos, decréscimo da lipogênese e do clareamento plasmático pela reduzida ação da lipoproteína lípase (LPL), resultando geralmente no quadro de caquexia( (intensa degradação do tecido adiposo e protéico) e hiperlipidemia( é a presença de níveis elevados ou anormais de lipídios e / ou lipoproteínas no sangue.) Isso se dá  devido a necessidade aumentada de ácidos graxos para composição de membrana celular e suas organelas citoplasmáticas, já que as células possuem uma rápida proliferação.

Dois mecanismos têm sido propostos para explicar as alterações metabólicas do tecido adiposo em pacientes com câncer: as alterações induzidas por citocinas e as mediadas por fatores produzidos pelo tumor.

• Alterações Metabólicas por Citocinas

As perdas de tecido adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-±),        que estimula a lipólise,por meio da mobilização de ácidos graxos pela inibição da atividade da enzima lipoproteína lipase. A inibição da atividade da lipoproteína lípase nessas condições leva ao aumento da lipólise no tecido adiposo e de ácidos graxos livres no sangue. Além de promover a inibição da liberação de insulina e promover a  resistência a insulina.

• Alterações Metabólicas por Fatores Produzidos pelo Tumor

No organismo humano, a lipólise do tecido adiposo pode ocorrer via adenosina monofosfato cíclico (AMPc), através da ação dos hormônios lipolíticos. Hormônios lipolíticos (epinefrina, glucagon e glicocorticóides) ligam-se ao receptor específico, desencadeando ativação da enzima adenilato ciclase, com conseqüente aumento de AMPc. O aumento de AMPc leva à ativação de proteína quinase A, que fosforila e ativa a lipase hormônio-sensível( enzima refrente ao hormônio ligado). Essa, por sua vez, hidrolisa ácidos graxos a partir de triacilgliceróis, diacilgliceróis e monoacilgliceróis. Os ácidos graxos são então liberados dos monoacilgliceróis através da ação da lipase monoacilglicerol

Em 2004 foi descoberto, na urina de pacientes com caquexia, uma proteína que recebeu o nome de fator de mobilização de lipídios (FML), ausente em pessoas saudáveis. O FML é produzido pela célula tumoral e inicia a lipólise através da estimulação da enzima adenilato ciclase, em processo dependente de trifosfato de guanosina (GTP), de maneira homóloga à ação dos hormônios lipolíticos. Assim, o FML, além de estimular a lipólise diretamente, também sensibiliza o tecido adiposo para o estímulo lipolítico.

 Em resumo : A alteração no metabolismo de lipídios também é relevante para promover o crescimento tumoral. As principais alterações são o aumento da síntese de lípidos, utilizados para a formação de fosfolípidios das membranas celulares, e a formação de intermediários de sinalização celular como as prostaglandinas e eicosanóides. Esses ácidos graxos são sintetizados a partir de acetil-CoA, por meio de enzimas lipogênicas como a ácido graxo sintase , ATP-citrato liase (ACL) e acetil-CoA carboxilase (ACC). A atividade dessas enzimas encontra-se bastante aumentada nas células cancerígenas e estudos experimentais demonstraram que a inibição dessas enzimas resulta em diminuição da proliferação e viabilidade da célula cancerígena.

 

Metabolismo Protéico no Câncer

É comum em pacientes com câncer a perda de massa muscular, ou seja, perda de proteínas corpórea, refletida pelo aumento da excreção de nitrogênio urinário e a presença de balanço nitrogenado negativo.

A diminuição da massa muscular é devido  ao aumento da degradação protéica, em particular com as proteínas miofibrilares. O aumento da degradação de proteínas miofibrilares leva à intensificação da liberação de aminoácidos, principalmente alanina e glutamina, que estão presentes em grande quantidade no músculo esquelético. Esses aminoácidos liberados são captados pelo fígado para iniciar ou regular a síntese de proteínas de fase aguda e gliconeogênese.