O Papel das Proteínas Desaclopadas

O papel das proteínas desacopladoras mitocondriais no tempo de vida

Nos dois últimos séculos viram um aumento na longevidade das civilizações ocidentais, principalmente para avanços na medicina. Isso foi acompanhado por um aumento na incidência de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. Diversas hipóteses foram propostas para elucidar as propriedades biológicas do envelhecimento. 1 teoria importante que tenta explicar os eventos prejudiciais que ocorrem durante as preocupações de envelhecimento o papel das espécies reativas de oxigênio (ROS) na promoção de danos celulares, incluindo DNA, proteínas e membranas celulares. Esses efeitos deletérios podem se acumular ao longo anos levando à disfunção celular e, eventualmente, à morte. A organela predominante envolvidos na produção de ROS, e na sua eliminação, é a mitocôndria. Mitocôndrias estão localizadas no citosol das células eucarióticas e também estão envolvidos na produção de energia.

A presença de mitocôndrias em células eucarióticas é essencial para a sobrevivência, existem poucos subtipos de células com funções celulares mínimas que podem sobreviver sem produção de ATP derivada de mitocôndrias. Curiosamente, esta organela é responsável pela produção do substrato mais importante para a função celular, ATP, mas também para mais moléculas prejudiciais, ROS. Assim, um equilíbrio apropriado entre produção de ATP e ROS tamponamento é essencial para manter a homeostase celular. Esta revisão incidirá sobre o papel das proteínas desacopladoras de mitocôndrias (UCP), especificamente UCP2, na manutenção deste equilíbrio, enfatizando seu papel no processo de envelhecimento.

Fosforilação oxidativa mitocondrial: o núcleo da produção de energia

Intermediários metabólicos derivados da degradação de proteínas, ácidos graxos e açúcares, as mitocôndrias são os substratos para a maquinaria oxidativa, para produzir energia no forma de ATP. A oxidação destes substratos produz energia livre, que é armazenada em portadores reduzidos, como FADH2 e NADH. Esses portadores doarão elétrons para as vias respiratórias mitocondriais, complexo localizado na membrana mitocondrial interna. Complexos de proteínas enzimáticas, chamados complexos I, II, III, IV e V compõem o maquinário respiratório. A doação de elétrons de portadores reduzidos (NADH e FADH2) para os complexos I e II iniciam o processo de bombeamento de prótons da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana mitocondrial, gerando um gradiente eletroquímico, onde o potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) é um dos seus componentes. Utilizando portadores adicionais de elétrons, como a coenzima Q e citocromo C, os complexos III e IV da cadeia respiratória são ativados e aumentar o ΔΨm. A presença de prótons no espaço intermembrana juntamente com o diferença no potencial de membrana entre este espaço e a matriz mitocondrial é a condução força para a conversão do adenosina difosfato (ADP) em ATP pela ATP sintase (FO-Subunidades F1, complexo V). A fosforilação de ADP em ATP é acoplada a um fluxo de prótons através da ATP sintase, que irá bombear os prótons de volta para a matriz mitocondrial, reduzindo a diferença no potencial de membrana mitocondrial. A atividade da ATPase no complexo V é um passo limitante na geração de ATP através da respiração mitocondrial. Diferentes condições metabólicas podem modular o acoplamento de células mitocondriais na respiração para a produção de ATP. No entanto, mesmo na melhor condição de acoplamento, maquinaria envolvida na produção mitocondrial de ATP não é perfeitamente eficiente. De fato, existem formas de dissipação de energia dentro da membrana interna da mitocôndria, por exemplo, o “vazamento de prótons”, que não é acoplado à produção de ATP, e diminuirá a eficiência do complexo respiratório.

Desacoplar a bomba de sintase de ATP

O vazamento de prótons transporta os prótons do espaço intermembranoso de volta para o espaço mitocondrial. Na matriz reduzindo o número de prótons fluindo através da ATP sintase. Desde os prótons localizados no espaço intermembrana são derivados do metabolismo oxidativo, o vazamento de prótons dissipa a energia dos substratos oxidativos. Existem várias formas de vazamento de prótons, como por exemplo, a passagem de prótons através de poros nos lipídios da membrana mitocondrial. Outra forma de “vazamento de prótons” na membrana mitocondrial interna é realizada por proteínas desacopladoras. As UCPs são membros da superfamília do ânion mitocondrial transportadores que contém cerca de 40 proteínas, incluindo diferentes transportadores. Sua principal estratégia é regular o fluxo de prótons através da ATP sintase. A fosforilação do ADP pela ATP sintase é regulada pelos níveis de ATP, que por sua vez inibem a respiração mitocondrial. Assim, desacoplar o fluxo de prótons é uma via adaptativa para evitar a inibição da respiração mitocondrial.

Proteínas desacopladoras mitocondriais

A primeira UCP descrita foi a UCP1, que demonstrou controlar o tecido adiposo marrom Termogênese regulada por (BAT). Na BAT, o vazamento de prótons através da UCP1 é um mecanismo regulado que utiliza energia da oxidação de substratos intermediários para gerar calor. A termogênese é importante em várias condições fisiológicas, por exemplo, durante a exposição ao frio, excitação da hibernação, recém-nascidos e em mamíferos superalimentados. Mais recentemente, mostrou-se funcional em humanos adultos também.

Nosso conhecimento até o momento sobre o papel das UCPs é baseado principalmente em estudos utilizando UCP1 como o modelo clássico. Estruturalmente, as UCPs têm uma configuração tripartida que contém três repete aproximadamente 100 aminoácidos. Cada repetição tem duas regiões hidrofóbicas que se estendem através da membrana mitocondrial interna correspondente às hélices alfa. Estes dois alfa hélices estão ligadas por um longo circuito hidrofílico orientado para o lado da matriz da membrana mitocondrial, enquanto que os terminais amino e carboxila se estendem para o espaço intermembranar. A UCP funcional é um homodímero que, portanto, contém 12 hélices alfa. Acredita-se que este complexo forma um canal hidrofílico, cujo acesso é regulado por portões formados pelas alças hidrofílicas. A presença de 12 hélices alfa em a estrutura funcional das UCPs é uma característica comum à maioria dos portadores aniônicos e canais proteínas, e unifica a família UCP, mesmo que a estrutura de aminoácidos de algumas UCPs tenha identidade muito baixa.

UCPs são expressos em uma variedade de espécies, incluindo mamíferos e plantas. Nos mamíferos, cinco diferentes homólogos da UCP foram descritos, UCP1-5, que contêm diferentes níveis de identidade. Comparado ao UCP1, o UCP2 arquétipo, UCP2 e UCP3 têm altos níveis de identidade de aminoácidos (59% e 57%, respectivamente). UCP4 e UCP5 (também conhecido como BMCP1) têm baixos níveis de identidade (30% e 33%, respectivamente).

Distribuição de UCPs

A UCP1, a clássica UCP, é expressa exclusivamente no BAT. A UCP2 é mais amplamente expressa, ocorrendo em muitos tecidos, incluindo as células β pancreáticas, células do sistema imunológico sistema, e várias populações neuronais em diferentes núcleos cerebrais. No cérebro, UCP2 é altamente expressa no hipotálamo em vários núcleos importantes para a coordenação de funções autonômicas básicas. Além disso, a UCP2 também é expressa em altos níveis no núcleo do trato solitário, em neurônios do sistema límbico e em neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo (que estão comprometidos na doença de Parkinson).