Esclerose multiplas

ESCLEROSE MÚLTIPLA

Principais características imunológicas

- Desmielinização inflamatória na substancia branca do sistema nervoso central (SNC) com infiltração perivascular de células mononucleares. - Respostas imunológicas celulares e humorais a antígenos da mielina. - Associação a HLA-DR2. - Resposta a terapia imunossupressora e imunomoduladora.

Considerações gerais

A esclerose múltipla (MS) é uma doença desmielinizante inflamatória crônica do (SND), que causa incapacitação neurológica progressiva e recidivante. Trata-se da doença desmielinizante mais comum e clinicamente importante em seres humanos. As mulheres são duas vezes mais são duas vezes mais afetadas que os homens. O pico de início da doença situa-se entre 20 a 40 anos de idade, embora, com menos frequência, a MS possa ocorrer em crianças e indivíduos de mais idade. A suscetibilidade à MS envolve fatores tanto genéticos quanto ambientais. A MS é diagnosticada mais frequentemente em caucasianos do que em qualquer outro grupo étnico. A prevalência varia entre 50-100 por 1.000 indivíduos em áreas de alto risco, como países da Escandinávia ou norte dos Estados Unidos, para menos de 5 por 100,000 na África e no Japão. Os indivíduos que migram de uma área de alto risco para regiões de baixo risco ou vice-versa depois dos quinze anos de idade transportam o risco nativo de contrair a MS, sugerindo que a exposição a determinado fator ambiental, possivelmente um entre vários vírus diferentes, durante a adolescência, é decisiva na determinação da suscetibilidade do indivíduo à MS. Os relatos de agrupamentos localizados de caos de MS, notavelmente o surto ocorrido há muitos anos nas Ilhas Faroe, sugeriram a possível contribuição de um agente transmissível. Os estudos genéticos mostraram que o risco de MS é 10-20 vezes maior em parentes de primeiro grau de indivíduos com a doença do que na população geral. A taxa de concordância em gêmeos monozigóticos (idênticos) é de 30-35% e de apenas 2-5% para gêmeos dizigóticos (fraternos) e outros irmãos. Estudos realizados em famílias acometidas de MS (mais de um membro afetado) indicam que 15-20 loci podem contribuir para a suscetibilidade à doença. Entretanto, a ligação à região dos antígenos leucocitários humanos da classe ll (HLA-A) do MHC localizado no cromossoma 6p21 constitui o fator mais consistentemente identificado nos estudos genéticos da MS. A associação mais forte observada é com HLA-DR2 (DBR* 1501, DQB* 0602).

Acredita-se que as células TH₁ CD4 ativadas, reativas á mielina, possam desempenhar um papel central na patogenia da MS. A proteína básica da mielina, a proteolipoproteína e glicoproteína dos oligodendrócitos de mielina constituem os três auto-antígenos candidatos mais comumente examinados. A frequência de células T CD4 ativadas que reconhecem esses auto-antígenos apresenta-se aumentada em pacientes com MS. Verifica-se um número desproporcional de células T CD4 no interior das lesões da MS, particularmente nas bordas (ativas), embora não se tenha estabelecido se as células T identificadas nessas lesões exibem especificidade para os antígenos da mielina. As evidências apontando para o papel das células T mielina-específicas nas doenças desmielinizantes do SNC provêm de pesquisas da encefalomielite auto-imunológica (‘’ alérgica’’) experimental (EAE), o modelo arquetípico da MS. AS células TH1 CD4 ativadas que reconhecem um dos antígenos candidatos da mielina medeiam a EAE, causando paralisia recidivante e desmielinização do SNC. Os conceitos relativos à patogenia da MS e de outras doenças auto-imunológicas órgão-especificas surgiram dos estudos da EAE. Por exemplo, constatou-se que a indução de EAE por imunização como um determinante principal (dominante) de um desses auto-antígenos é frequentemente seguida de recrutamento das células, T CD4, que reconhecem determinantes secundários (subdominantes ou crípticos) do mesmo auto-antígenos ou um determinante ou determinantes de um dos outros auto-antígenos encefalitogênicos. Essa observação levou à formulação dos conceitos de distribuição de determinantes intramoleculares e intermoleculares, respectivamente. As evidencias indicam que a distribuição de determinantes, também conhecida como expansão do repertório, é importante na ocorrência de recidivas na EAE e pode ter importância semelhante no desenvolvimento e na evolução da MS e outras doenças.

São observado vários defeitos imunorreguladores na MS. As exacerbações clinicas da doença estão associadas a uma deficiência relativa na atividade das células Tᵸ2 reguladoras (supressoras) que secretam IL-4 e IL-10. De modo não surpreendente, as células T reativas à mielina de pacientes com MS e as células T CD4 que medeiam a EAE secretam quantidades aumentadas de citocinas Tᵸ1, interferon-ᵧ e IL-2. O interferon-ᵧ é necessário para a indução de moléculas MHC da classe II nas células apresentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) não profissionais, incluindo astrócitos e micróglia, APC residentes no SNC que se acredita apresentam antígenos de mielina a células T patogênicas. O interferon-y também induz a regulação positiva, por essa APC, da expressão de moléculas B7 (B7-1 E B7-2), que são necessárias para a co-estimulação das células T CD28. Evidências convincentes para o papel chave do interferon-y nesta doença surgiram de um estudo clinico envolvendo pacientes com MSD recidivantes-remitente (RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis), quando se constatou que a administração sistêmica de interferon-y provocava exacerbação clinicas da MS remitente. As células T CD4 mielina-específica de indivíduos com MS e as células Tᵸ1 CD4 que induzem EAE também secretam outras citocinas pró-inflamatórias importantes, como o fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis factor), e quimiocinas pró-inflamatórias. As células T CD4 de pacientes com MS expressam o ligantes de CD40, que liga a molécula CD40, uma molécula co-estimuladora expressa em algumas APC, induzindo a produção de IL-12, uma citocina que estimula a secreção de interferon-y e promove a diferenciação Tᵸ1. Vários agentes imunossupressores utilizados no tratamento da MS interferem na produção dessas citocinas pró-inflamatórias e regulam negativamente a expressão de moléculas MHC da classe II nas APC.

Não se sabe se as células T desempenham um papel primário nos eventos

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