Estudo in silico das Propriedades Físico-Químicas^J Farmacocinéticas e Toxicológicas de Inibidores da Acetilcolinesterase (AChE)^

Estudo in silico das Propriedades Físico-Químicas, Farmacocinéticas e Toxicológicas de Inibidores da Acetilcolinesterase (AChE).

Samira Araújo Guimarães1

1 Departamento de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Federal do Amapá, 68902-208 Macapá-AP, Brasil.

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rESUMO  

Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é uma das patologias com mais causas de morte no mundo. Estima-se que a taxa de mortalidade associada à da aumentará consideravelmente nos próximos 30 anos. Atualmente não existe um tratamento eficaz que interrompa definitivamente esta patologia. Os tratamentos farmacológicos modernos incluem inibidores da enzima acetilcolinesterase (Ache) como a opção principal, mas a eficácia desses agentes terapêuticos é continuamente questionada. A acetilcolinesterase  é a enzima responsável por hidrolisar o neurotransmissor acetilcolina  nas sinapses colinérgicas. Catalisa a decomposição da acetilcolina e de alguns outros ésteres de colina que funcionam como neurotransmissores.Objetivo: Propor candidatos a fármacos inibidores da Ache, que possam permitir uma melhor terapia de DA, com a utilização de  ferramentas de química computacional. Metodologia: As moléculas inibidoras de ache foram selecionadas a partir da base de dados Bindingdb (http://www.bindingdb.org), onde 15 moléculas foram selecionadas. As propriedades como absorção, distribuição, metabolismo e eliminação e as propriedades toxicológicas foram calculadas com o auxílio do servidor Preadmet. Onde a modelagem dos novos inibidores foi feita com o suporte do programa de software Chemsketch, partir da estrutura da molécula protótipo. A modelagem visava melhorar as propriedades farmacocinéticas das moléculas para possíveis estudos in vivo. Das 15 moléculas obtidas na base de dados Bindingdb, a molécula com cid 155531947 foi escolhida para ser o protótipo, tendo em vista que ela foi a melhor escolha. Resultados e discussão: foram realizadas 11 modificações na molecula mãe, apenas 3 apresentaram dados próximos dos parâmetros aceitáveis, nos resultados de Max TC , apenas 1 modificação se aproximou dos valores da molécula mãe. Conclusão: as modificações realizadas que apresentram atividade inibitória a Ache, tambem foram bem absorvidas. porem é necessario realização de mais propostas que possam obter um efeito farmacolÓgico desejado e que com baixa toxicidade para seres humanos.

Palavras-chave: inibição enzimática, acetilcolinesterase, doença de Alzheimer.

1 INTRODUÇÃO

A acetilcolinesterase (Ache) é uma enzima pertencente a família das colinesterases, sendo responsável pela finalização da transmissão dos impulsos nervosos nas sinapses colinérgicas pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (Ach). A Ache está presente no sistema nervoso central e periférico [1]. No periférico ela é responsável pela modulação dos impulsos nervosos que controlam os batimentos cardíacos, pela dilatação dos vasos sanguíneos e pela contração dos músculos lisos enquanto que no central ela está envolvida no controle motor, na cognição e na memória[2].

A acetilcolina (Ach) é um neurotransmissor bastante difundido por todo o sistema nervoso. Os neurônios colinérgicos estão relacionados com importantes funções como o alerta, o controle motor, o aprendizado e a memória, e todas essas ações exercidas pela Ach estão prejudicadas quando há deficiências na secreção desse neurotransmissor [3].

A Doença de Alzheimer (DA), é complexa e progressiva doença neurodegenerativa multifatorial, atingindo primordialmente a população idosa com mais de 65 anos de idade. São observados déficits cognitivos e funcionais. Evidências demonstram que esses déficits relacionam-se com a degeneração do sistema colinérgico, devido principalmente a diminuição dos níveis plasmáticos de acetilcolina. Pacientes  de DA apresentam melhora dos sintomas cognitivos, comportamentais e funcionais relacionados às demências hipocolinérgicas, quando tratados com inibidores de Ache. Esses inibidores aumentam os níveis de acetilcolina presentes nas sinapses entre neurônios colinérgicos[4].

Os fármacos inibidores da Ache são denominados anticolinesterásicos, e estes são terapeuticamente utilizados nos seguintes casos: para reverter o bloqueio neuromuscular promovido por miorrelaxantes adespolarizantes, e no tratamento dos sintomas da doença de alzheimer. Um anticolinesterásico retarda a degradação da Ach, assim o neurotransmissor passa mais tempo na fenda sináptica, intensificando desta forma a transmissão colinérgica. [5].

Este estudo tem como objetivo sugerir novas opções de inibidores de Ache , que possuam características gerais melhores que os fármacos já disponíveis no mercado farmacêutico, que possam ser utilizados na terapia medicamentosa  de Doença de Alzheimer, utilizando para isto as ferramentas da química computacional.

2 MATERIAL E MÉTODOS

As moléculas eleitas e apresentadas como propostas de novos fármacos foram selecionadas através de resultados de programas de química computacional, os procedimentos foram realizados em várias etapas que serão descritas a seguir.

2.1. Identificar Compostos de uma Biblioteca de Inibidores da Ache.

As moléculas inibidoras de Ache foram selecionadas a partir da base de dados Binding DB (http://www.bindingdb.org), onde 15 moléculas foram selecionadas e otimizadas no programa Discovery Studio Visualizer 4.0 [6].

2.2 Derivação de grupamento farmacofórico e inibidores de Ache

O alinhamento farmacofórico das estruturas foi realizado através do servidor Pharmagist [7], no qual as 15 moléculas, dentre esses escolhendo a molécula com maior atividade servido de base para as outras. Em pasta compactada, foram submetidos e alinhando um número significativo de moléculas , e observando a que possui maior numero de score. Foi utilizado o servidor ZincPharmer (http://zincpharmer.csb.pitt.edu) para auxiliar na visualização do grupo farmacofórico.