Doença Inflamatória Intestinal

Doença Inflamatória Intestinal (DII)

Doença de Crohn (DC) e Retocolite Ulcerativa (RCU) são doenças crônicas remitentes (períodos de melhora e períodos de atividade da doença) de etiologia desconhecida.

Doença de Crohn: Afeta qualquer porção do trato gastrointestinal (boca ao ânus). É uma doença granulomatosa. Retocolite Ulcerativa: Limitada ao cólon. Doença não-granulomatosa. Etiologia

Existem similaridades nos mecanismos patogênicos entre a DC e RCU. Devido à falta de origem definida, essas doenças são tidas como Doenças Inflamatórias Intestinais Idiopáticas (DIII).

Balanço Dinâmico 1- Fatores que ativam o sistema imunológico: micróbios luminais, antígenos da alimentação, estímulo inflamatório endógeno.

2- Mecanismos de defesa que inibem a inflamação e mantêm a integridade da mucosa. Patogênese

Cólon normal

O cólon normal tem uma população de células inflamatórias sempre presentes (não residente, pois estão circulando entre os órgãos linfáticos, porém sempre presentes). A lâmina própria (constituída de tecido conjuntivo frouxo) é uma região que dá sustentação para o epitélio glandular; podemos observá-la entre as glândulas. Essa população de células inflamatórias (linfócitos, neutrófilos, eosinófilos, monócitos) normalmente povoa a lâmina própria da mucosa do cólon e do intestino delgado. No cólon normal, observamos que o infiltrado de células inflamatórias limita-se a lâmina própria da mucosa; não vemos extravasamento para a submucosa nem para a camada muscular. É importante ter em mente a estrutura normal do cólon para conseguir diferir de um estado patológico. Pergunta: As células inflamatórias limitam-se apenas a lâmina própria da mucosa no cólon normal? Basicamente sim, mas devemos lembrar também das placas de peyer, ou seja, do próprio tecido linfóide que compõe a estrutura do cólon normal. Existe um balanço dinâmico que deve que ser mantido para que não haja exacerbação da atividade das células inflamatórias que estão povoando normalmente a mucosa. Existem fatores que tendem a ativar o sistema imunológico, como as bactérias e os antígenos da alimentação. Eles geram estímulos antigênicos nessas células inflamatórias. Então existe um estímulo inflamatório muito forte na mucosa que envolve um sistema muito complexo, com liberação de interleucinas e outros mediadores. Na mucosa existem mecanismos de defesa que inibem essa atividade inflamatória exacerbada, visando mantê-la íntegra. Essa função é exercida pelos linfócitos T reguladores, que controlam a atividade inflamatória, limitando-a. Na verdade o que existe é um equilíbrio, uma balança: de um lado temos os micróbios luminais, antígenos da alimentação e os próprios estímulos endógenos que tendem a levar a uma resposta inflamatória; de outro lado temos mecanismos de defesas que inibem esse estímulo inflamatório.

Quando a células inflamatórias começam a ter estimulação excessiva vão causar lesões nas células epiteliais, levando a alterações locais.

Predisposição Genética (é o fator mais importante)

Indivíduos que possuem parentes de 1o grau com DII possuem chance de 3 a 20 vezes maior de desenvolver a doença do que a população normal. Alguns trabalhos envolvendo gêmeos cujos parentes tinham DII, mostraram que 42 a 58% deles apresentavam concomitantemente a doença, o que evidencia que realmente há um fator genético importante. 5% a 10% dos indivíduos que têm DII relatam ter um parente com a doença. Dessa forma, ter um parente com DII representa o fator de risco mais importante para desenvolver a doença. Algumas regiões dos cromossomos 3, 7, 12, e 16 parecem estar associadas ao desenvolvimento de DII. A região IBD1 do cromossomo 16 tem um produto protéico chamado NOD2 que ativa o fator nuclear kappa B macrofágico na presença de lipopolissacarídeos bacterianos. Então o indivíduo tem uma predisposição genética, tem um gene alterado que codifica um produto alterado. Esse produto gênico alterado, por sua vez, estimula a atividade dos macrófagos. Dessa forma, há uma resposta exacerbada, ou seja, anormal dos macrófagos aos estímulos bacterianos. Especificamente esse gene (IBD1) é mais ligado a DC. Na RCU existe uma relação bem estabelecida do HLA-DR2 com o desenvolvimento da doença. Na DC, as estruturas envolvidas são HLA-DR1 e DQw5. Isso é muito complexo, pois há vários genes relacionados com DII e alguns deles estão associados ao desenvolvimento das duas doenças.

Fatores Imunológicos

Alguns desarranjos na imunidade da mucosa já foram estabelecidos como tendo relação com alterações inflamatórias da mucosa: ratos com deleção de genes de citocinas (IL-2, IL-10, TNF), receptores de citocinas (IL-2Rα, IL-10R), ou receptores de células T desenvolvem DII. Existem várias formas de desregulação. As células T são as principais responsáveis pelo desenvolvimento de DII. São as células que mais vão gerar sinais inflamatórios.

Fatores Microbianos

Existe uma grande flora bacteriana presente no íleo distal e no cólon, inclusive com função simbiótica com nosso organismo. Em modelos murinos, a doença se desenvolve em animais com flora bacteriana, mas não nos desprovidos dela. Isso mostra que a flora bacteriana tem papel importante no desenvolvimento da doença. Há uma superposição de fatores que levam a inflamação (fatores genéticos, imunológicos e microbianos), acarretando uma desregulação do equilíbrio natural da mucosa, gerando inflamação. O que se faz hoje no tratamento desses pacientes é diminuir a inflamação, atuando nos fatores imunológicos através de drogas imunossupressoras.

Efeitos da Inflamação (excesso de atividade inflamatória na mucosa):

- 1 – Perda da integridade da barreira epitelial, comprometendo a proteção do TGI; - 2 - Perda da função absortiva; - 3 - Ativação da secreção epitelial das criptas, que vai gerar diarréia crônica, com sangue e pus. Esse é o sintoma que acompanha esses pacientes e vai depender do grau de lesão nas estruturas acometidas. Isso tudo é um processo muito dinâmico uma vez que ao mesmo tempo em que há lesão o epitélio tem sua capacidade de se regenerar, o que faz com que as DII sejam de difícil diagnóstico para o patologista. Embora essas doenças tenham a principal expressão morfológica e clínica no TGI, há outras manifestações observadas se você avaliar o paciente como um todo. As DII