MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS RESISTÊNCIA BACTERIANA

Introdução

Algumas bactérias são normalmente resistentes a determinado antibiótico, enquanto outras são sensíveis. As bactérias podem ser classificadas como sensíveis ou resistentes aos antimicrobianos. A resistência pode ser natural ou adquirida.

Na natural, todas as amostras de uma espécie possuem essas características, e na adquirida, parte das amostras é resistente e a outra é sensível. A aquisição de resistência por uma célula bacteriana sensível é decorrência de uma alteração genética que se expressa bioquimicamente.

 

Discussão

Mecanismo de ação dos antibióticos

Vários são os possíveis alvos para os agentes antimicrobianos. O conhecimento dos mecanismos de ação destes agentes permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga.

 Inibição da síntese da Parede Celular

Estes agentes antimicrobianos correspondem aos mais seletivos, apresentando um elevado índice terapêutico.

Penicilinas, ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel b-lactâmico, que interage com proteínas denominadas PBPs (Penicillin Binding Protein), inibindo a enzima envolvida na transpeptidação, responsável pela ligação entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Com isso, há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas, resultando na degradação da parede.

Bacitracina: interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG.

Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus.

 Ligação à Membrana Citoplasmática

São agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva.

Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa.

Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na membrana citoplasmática, permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula.

 Inibição da síntese de ácidos nucléicos

Seletividade variável.

Novobiocina: se liga a DNA girase, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicação.

Quinolonas: inibem a DNA girase, afetando a replicação, transcrição e reparo.

Rifampicina: ligação à RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando a transcrição.

 Inibição da tradução

São geralmente bastante seletivos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a síntese proteica corresponde a processo altamente complexo, envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas.

Estreptomicina e gentamicina: ligam-se à subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Interferem com a formação do complexo de iniciação.

Tetraciclina: liga-se à subunidade ribossomal 30S (sítio A), impedindo a ligação do aminoacil-tRNA.

Cloranfenicol: liga-se à subunidade ribossomal 50S e inibe a ligação do tRNA e da peptidil transferase, inibindo a elongação.

Eritromicina: liga-se à subunidade ribossomal 50S e inibe a elongação.

 Antagonismo metabólico

Geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva.

Sulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico, pela competição com o PABA.

Trimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase.

Isoniazida: afeta o metabolismo do NAD ou piridoxal, inibe a síntese do ácido micólico - "fator corda".

Resistência Bacteriana

As bactérias surgiram na terra há cerca de 3,5 bilhões de anos, em ambiente hostil: temperaturas altíssimas, radiações ultravioleta e cósmicas, tempestades e falta de nutrientes. Elas superaram tudo e evoluíram para ocupar hoje todos os hábitats, até aqueles de condições mais extremas. Sua grande capacidade de adaptação está associada à estrutura genômica, que garante a troca de genes entre as bactérias, usando para isso elementos não cromossômicos: plasmídeos, transposons e até bacteriófagos. Estes últimos destroem as bactérias hospedeiras, mas podem carregar e espalhar genes bacterianos.• A causa primária é a mutação espontânea e a recombinação dos genes (reprodução), que criam variabilidade genética sobre a qual atua a seleção natural, dando vantagens aos mais aptos. As drogas atuam como agentes seletivos, favorecendo as raras bactérias resistentes presentes na população. O uso abusivo dos antimicrobianos contribui para aumentar a pressão seletiva dessas drogas, criando ambiente muito favorável às bactérias resistentes.• A indicação indiscriminada de drogas por médicos. A auto medicação de pacientes. O uso como aditivo em rações animais, principalmente para aumentar o peso. A tecnologia do DNA recombinante, que permite criar organismos transgênicos, quase sempre usa como vetores pequenos plasmídeos. Como em geral estes contêm genes de resistência a drogas, o produto final pode ser contaminado. Um só gênero de bactérias do solo, o Streptomyces, produz mais de 50% dos antibióticos disponíveis no mercado. A maior imunodepressão dos pacientes, decorrente da AIDS, quimioterapia e maior frequência de transplantes.

Resistência plasmidial: Além do DNA cromossômico, as células bacterianas podem conter pequenas moléculas circulares de DNA denominadas plasmídeos. Certos plasmídeos possuem genes responsáveis pela síntese de enzimas que destroem um antibiótico antes que ele destrua a bactéria. São os chamados plasmídeos R (de resistência aos antibióticos). Eles também possuem genes que permitem sua passagem de uma bactéria para outra (fator F). Quando dois ou mais tipos de plasmídeos R estão presentes em uma mesma bactéria, os genes de um deles podem passar para outro por recombinação gênica: conjugação, transformação e transdução. Esse mecanismo faz com que surjam plasmídeos R portadores de diversos genes para resistência a diferentes antibióticos. Os plasmídeos podem estar integrados no cromossomo, sendo capazes de transferir genes cromossômicos. Muitos são promíscuos, isto é, passam o gene de resistência para espécies não aparentadas geneticamente.

Resistência cromossômica: Como a resistência cromossômica depende de mutação espontânea, evento raro, ela é dirigida quase sempre a uma só droga e os genes são transferidos com frequência relativamente baixa. Por isso, seu impacto clínico é menor que o da resistência plasmidial. Bactérias sensíveis podem receber genes cromossômicos mutantes de bactérias já resistentes, através dos processos de transformação, conjugação e transdução.

Transposons: Descobriu-se em 1974 que grande parte dos genes de resistência considerados plasmidiais ou cromossômicos estão localizados sobre transposons e apresentam as propriedades destes: disseminação rápida dentro da célula ou entre célula. Os transposons são segmentos de DNA com grande mobilidade, eles codificam a enzima transposase responsável por sua transferência para outros segmentos de DNA. Criam as variações invadindo diversos sítios do DNA hospedeiro, mas às vezes exageram, produzindo mutações letais.

 

Conclusão

Os antibióticos são compostos químicos de origem natural ou sintética (medicamentos), que atuam na falência de agentes patogênicos ao ser humano, ou também resultando na inibição do desenvolvimento dos mesmos, agindo seletivamente na população de micro-organismos, como por exemplo, das bactérias.

Contudo, algumas espécies podem manifestar resistência aos antimicrobianos, ocorrendo normalmente através de mutações que proporcionam a síntese de enzimas capazes de conferir a inativação de tais substâncias.

Essa tolerância, com princípio genético, se estabiliza a medida com que as alterações gênicas vão surgindo em benefício à sobrevivência e manutenção de uma linhagem bacteriana.

Nas bactérias, os genes que conferem resistência aos antibióticos encontram-se geralmente em pequenos filamentos de DNA extracromossômico (os plasmídeos), transferidos de um organismo ao outro (mesmo de espécies diferentes), durante a conjugação.

De geração em geração, essa característica é então repassada, proporcionalmente aumentando o número de bactérias que a possui, e reduzindo a concentração dos organismos não portadores desse incremento adaptativo.

Quando um processo infeccioso acomete o ser humano, e este faz uso de antibióticos, o potencial medicamentoso age sobre a parede celular do agente etiológico (das bactérias), eliminando as formas sensíveis (não resistentes).

Erroneamente dizemos que após um tratamento ineficaz, o processo infeccioso ainda persiste ou mesmo se intensifica. Isso ocorre por diversos fatores, na maioria dos casos por inobservância do indivíduo medicado quanto à periodicidade da prescrição, automedicação, ou muito raramente por prescrição indevida.

As bactérias nesse caso ficam parcialmente submetidas à eficácia do antibiótico, ou seu efeito em situações de uso correto apenas age sobre as bactérias não resistentes, persistindo as resistentes (selecionadas pela existência de um genótipo favorável) permanecendo a infecção.