O papel dos hormônios tireoidianos no crescimento, desenvolvimento e metabolismo de todos os vertebrados

RESUMO

Os hormônios tiroideanos desempenham função importante no crescimento, desenvolvimento e metabolismo de todos os vertebrados. A concentração sérica dos mesmos é controlada pelo TRH, somatostatina e TSH, os quais determinam a taxa de biossíntese e secreção hormonal, bem como por desiodases (principalmente a do tipo I), enzimas que geram, nos tecidos periféricos, aproximadamente 75% do T3 presente no soro, a partir do T4 circulante; as desiodases do tipo II, por outro lado, geram T3 principalmente para os tecidos nos quais são expressas. Os efeitos biológicos dos hormônios tiroideanos são desencadeados por meio da sua interação com receptores nucleares que se apresentam em regiões específicas do DNA, o que determina a ativação ou inibição de seus genes-alvo e o controle da síntese de proteínas específicas. Outras ações dos hormônios tiroideanos são rapidamente desencadeadas (segundos/minutos), o que sugere o envolvimento de mecanismos não genômicos nos efeitos observados.

Descritores: Hormônios tiroideanos; Desiodases; Genes-alvo; Efeitos biológicos; Ações genômicas; Ações não genômica

OS HORMÔNIOS TIROIDEANOS (HT) são fundamentais para o crescimento e desenvolvimento de vários órgãos e tecidos de vertebrados. Embora essa ação já ocorra no período embrionário, alguns desses órgãos e tecidos ainda são imaturos ao nascimento e têm um padrão de desenvolvimento temporal específico, o qual depende de um aporte adequado de triiodotironina (T3), o principal hormônio tiroideano. Dele também depende o crescimento, a diferenciação e a regulação da atividade e metabolismo desses mesmos órgãos e tecidos na vida adulta, razões pelas quais os hormônios tiroideanos são considerados essenciais para a manutenção da qualidade de vida.

A fonte de HT é a glândula tiróide, que secreta predominantemente tiroxina (T4) da qual deriva, por desiodação, a maior parte do T3 circulante. É do T3, hormônio que apresenta atividade biológica no mínimo 5 vezes maior que a do T4, que depende a atividade de, praticamente, todos os tecidos do organismo, já que todos eles potencialmente expressam receptores de HT. Desta forma, para a manutenção da atividade normal dos tecidos-alvo, níveis intracelulares adequados de T3 devem ser garantidos, o que está na dependência não só da atividade tiroideana como também da geração intracelular deste hormônio, processos que dependem, respectivamente, da integridade do eixo hipotálamo-hipófise-tiróide e da atividade de enzimas específicas, as desiodases.

Em linhas gerais, a função tiroideana é regulada pelo hormônio liberador de tirotrofina (TRH) produzido no hipotálamo que, por meio do sistema porta hipotálamo-hipofisário, se dirige à adeno-hipófise, ligando-se em receptores específicos no tirotrofo e induzindo a síntese e secreção de hormônio tirotrófico (TSH). Este, por sua vez, interage com receptores presentes na membrana da célula folicular tiroideana induzindo a expressão de proteínas envolvidas na biossíntese de HT, aumentando a atividade da célula tiroideana e estimulando a secreção hormonal (1).

Quanto às desiodases, estas são as principais fontes de T3, circulante e intracelular, e apresentam papéis específicos em função de suas distintas características e formas de regulação.

Até o momento foram clonadas e identificadas três isoformas de desiodades, a do tipo 1 (D1), tipo 2 (D2) e tipo 3 (D3) (2-4).

A D1, expressa predominantemente em fígado e rins, tem sua atividade aumentada no hipertiroidismo, diminuída no hipotiroidismo, sendo bloqueada pelo uso de propiltiouracil (PTU), um composto antitiroideano que inibe a atividade da tireoperoxidase e, por conseguinte, a biossíntese de HT (5). A D2, altamente expressa no sistema nervoso central (SNC), hipófise, tecido adiposo marrom e placenta, ao contrário, tem a sua atividade elevada no hipotiroidismo e diminuída no hipertiroidismo, sendo insensível ao PTU, porém inibida por T4 pela triiodotironina reversa (rT3), um produto inativo da desiodação do T4 (6). Tanto a D1 quanto a D2 são capazes de gerar T3 (hormônio ativo) e 3,3' T2 (iodotironina inativa) a partir da 5' desiodação do T4 e rT3, respectivamente.

A terceira isoforma de desiodase, a D3, é muito expressa nos tecidos em desenvolvimento, principalmente no sistema nervoso central (SNC), embora também seja detectada em tecidos como pele, fígado, placenta e SNC no indivíduo adulto. Da mesma forma que a D1, a D3 apresenta sua atividade elevada no estado de hipertiroidismo e diminuída no hipotiroidismo; entretanto, ela gera apenas produtos inativos, rT3 e 3,3'T2, a partir do T4 e T3, pois atua removendo o iodo da posição 5 destas iodotironinas (3).

Ainda, uma característica comum das três isoformas de desiodase é que elas podem ser inibidas por ácido iopanóico ou ipodato.

A diferente distribuição tecidual e os distintos mecanismos de regulação das três desiodases fazem com que elas desempenhem papéis fisiológicos muito peculiares. Enquanto a D1 gera T3 para o líqüido extracelular (LEC), disponibilizando, assim, esse hormônio para os tecidos, a D2 tem importante papel na geração de T3 nos próprios tecidos em que são expressas, o que permite a sua pronta utilização (6). A D3, por outro lado, é importante para a degradação do HT, limitando sua ação biológica. Uma vantagem adicional dos tecidos que expressam D2 e/ou D3 é que eles estão, de certa forma, protegidos de alterações funcionais tiroideanas, já que frente ao hipotiroidismo, a atividade da D2 se eleva, enquanto a da D3 cai, ocorrendo o contrário em situações de hipertiroidismo, de modo a garantir níveis intracelulares adequados de T3 (7,8). Esse papel é excepcionalmente relevante durante o período embrionário e neonatal, quando o hormônio tiroideano é essencial para o estabelecimento e complementação do processo de diferenciação de vários tecidos e órgãos, como é o caso do sistema nervoso central. Neste, o T3 é de fundamental importância para estímulo da síntese de fatores de crescimento, como o nerve growth factor (NGF) e o insulin-like growth factor (IGF), dos quais depende a ativação dos processos de proliferação, sinaptogênese e mielinização neuronal.

Assim, garantidos os níveis adequados de T3 no LEC (via D1) e no líqüido intracelular (via D2 e/ou D3), as ações biológicas do HT passam a depender de forma importante de sua interação com receptores de alta afinidade (receptores tiroideanos - TRs), localizados no núcleo das suas células alvo.

Os TRs