Antilipêmicos – Terapia Medicamentosa para Hipercolesterolem

Antilipêmicos – Terapia Medicamentosa para Hipercolesterolem

INTRODUÇÃO

A hiperlipidemia é a principal causa de aterosclerose e doenças associadas à aterosclerose, tais como doença cardíaca coronariana, doença cerebrovascAutoria: Juliana Klartular isquêmica e doença vascular periférica. Os fármacos discutidos incluem inibidores da HMg-CoA redutase – as estatinas – que são fármacos mais efetivos e mais bem tolerados atualmente em uso para o tratamento de dislipidemia; resinas quelantes de ácidos biliares e ácido nicotínico (niacina).

A hiperlipidemia (hipercolesterolemia) é a principal causa de risco aterogênico aumentado e tanto os distúrbios genéticos como as dietas enriquecidas em gordura saturada e colesterol contribuem para os níveis lipídicos elevados da nossa população e de muitos outros paises desenvolvidos no mundo.

O reconhecimento da hipercolesterolemia como fator de risco levou ao desenvolvimento de fármacos que reduzem os níveis de colesterol.

A hipertrigliceridemia (níveis elevados de triglicerídeos) se grave (>1.000mg/dl), requer terapia para evitar pancreatite. Níveis de triglicerídios moderadamente elevados (150-400 mg/dl) também são preocupantes porque frequentemente ocorrem como parte de uma síndrome distinta pela resistência à insulina, obesidade, hipertensão e risco substancialmente aumentado de DCC. A dislipidemia aterogênica em pacientes com tal resistência à insulina ou síndrome metabólica caracteriza-se por triglicerídios moderadamente elevados, níveis baixos de HDL colesterol e LDL de lipídio depletado (às vezes chamado de LDL denso ou pequeno).

A hiperlipidemia (níveis elevados de triglicerídios ou colesterol) e níveis reduzidos de HDL colesterol ocorrem como uma conseqüência de vários fatores que atingem a concentrações das vaárias lipoproteínas plasmáticas. Esses fatores podem ser de estilo de vida ou comportamentais (dieta ou exercícios), genéticos (mutações em um gene que regula os níveis de lipoproteína) ou condições metabólicas (diabetes melito) que influenciam o metabolismo da lipoproteína plasmática.

METABOLISMO DA LIPOPROTEINA PLASMÁTICA

As lipoproteínas são macromoléculas que contêm lipídios e proteínas conhecidos como apolipoproteínas ou apoproteínas. Os componentes lipídicos incluem colesterol livre e esterificado, triglicerídios e fosfolipídios. As apoproteínas são muito importantes porque promovem estabilidade estrutual para as lipoproteínas e várias apoproteínas funcionam como ligandos nas interações lipoproteína-receptor ou são co-fatores nos processos enzimáticos que regulam o metabolismo da lipoproteína. Em todas as lipoproteínas esféricas, os lipídios mais insolúveis em água (colesteril estéril ésteres e triglicerídios) são componentes essenciais e os componentes mais polares solúveis em água (apoproteínas, fosfolipídios e colesterol não-esterificado) estão localizados na superfície. Essas apolipoproteínas incluem apoliproteínas (apo) A-I, apoA-II, apoA-IV, apoB-100, apoB-48, apoC-I, aoC-II, apoCIII, apoE e apo (a).

Quilomícrons: os quilomícrons são sintetizados a partir dos ácidos graxos dos triglicerídios dietéticos e do colesterol absorvidos do intestino delgado pelas células epiteliais. A síntese dos triglicerídios em muitos tecidos. Após serem sintetizados no retículo endoplasmático, os triglicerídios são transferidos por uma proteína de transferência de triglicerídios microssômico (MTP) para o local onde a apoB-48 recém-sintetizada está disponível para formar quilomícrons. O colesterol dietético é esterificado através de uma das duas formas de enzima acilcoenzima A: colesterol acetiltransferase (ACAT). Essa enzima, ACAT-2 é encontrada no intestino e no fígado, onde o colesterol celular livre é esterificado antes das lipoproteínas ricas em triglicerídios serem montadas. No intestino, a ACAT-2 regula a absorção do colesterol dietético e pode ser um alvo farmacológico potencial para a redução dos níveis de colesterol no sangue.

Após conseguirem entrar na circulação via ducto torácico, os quilomícrons são metabolizados inicialmente na superfície luminar dos tecidos que sintetizam a lipoproteína lípase (LPL), um triglicerídio hidrolase. Esses tecidos incluem tecido adiposo, músculo esquelético e cardíaco e tecido de mama de nutrizes. Como os triglicerídios são hidrolizados pela LPL, os ácidos graxos livres resultantes são absorvidos e utilizados pelos tecidos adjacentes. A interação dos quilomicrons e da LPL e dos triglicerídios quilomícrons. A ausência da LPL funcional ou da apoC-II funcional evita a hidrolise dos triglicerídios nos quilomícrons e resulta em hipertrigliceridemia e pancreatite durante a infância ou mesmo a lactancia (síndrome da quilomicronemia).

A concentração de quilomícrons pode ser controlada apenas pela redução do consumo de gordura na dieta. Não há atualmente nenhuma abordagem terapêutica que aumente o catabolismo do quilomícron exceto para reposição de insulina em pacientes com diabetes tipo I (a insulina tem um “efeito permissivo” na hidrólise do triglicerídio mediado pela LPL).

Quilomícons remanescentes: Após a remoção mediada pela LPL de muitos dos triglicerídios dietéticos, os quilomícrons remanescentes, que ainda contêm todo o colesterol dietético, soltam-se da superfície capilar e dentro de muitos são removidos da circulação pelo fígado em um processo de várias etapas mediado pela apoE. Primeiro, os remanescentes são seqüestrados pela interação da apoE com proteoglicanos de sulfato de heparina na superfície dos hepatócitos e são processados pela lípase hepática (HL), que depois reduz o conteúdo de triglicerídio restante. Depois, a apoE medeia a captação do remanescente através da interação com o receptor LDL hepático ou com a proteína LDL relacionada com o receptor (LRP). O LRP é um receptor com múltiplas funções que reconhece uma variedade de ligandos – incluindo apoE, HL e LPL. A ausência hereditária da LH funcional ou da apoE funcional impede a depuração dos remanescentes pelo receptor LDL e LRP, resultando em uma hiperlipidemia caracterizada por um aumento das lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol e triglicerídios no plasma (hiperlipoproteinemia tipo III).

Os remanescentes de quilomícrons não são precursores da LDL. No entanto, durante a hidrólise inicial dos triglicerídios do quilomícron pela LPL, a apoA-I e os fosfolipídios são derramados a partir da superfície dos quilomícrons e continuam no plasma. Esse é um mecanismo pelo qual HDL nascente é gerado.

Lipoproteínas de muito baixa densidade: As VLDL são produzidas no fígado e são sintetizadas quando a produção de triglicerídios é estimulada por fluxo aumentado de ácidos graxos livres ou por síntese de novo aumento de ácidos graxos pelo fígado.