Artigo de Revisão de Bioquímica II: Aminoácidos, Carboidratos e Hormônios

DISTÚRBIOS METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS

Erros inatos do metabolismo (EIM): grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrente de deficiência de alguma via metabólica que está envolvida na síntese (anabolismo), transporte ou na degradação (catabolismo) de uma substância.

• Relacionados à genética;
• Alcaptonúria: primeira doença, aumento da excreção do ácido homogentísico;
• Deficiência de enzimas/cofator: bloqueio via metabólica;
• Deficiência de proteína transportadora: distúrbio função metabólica;
• Podem se manifestar em qualquer idade;
• Manifestações clínicas: acúmulo de substrato (A), falha da produção da reação (B) ou acúmulo de substâncias originadas pela via alternativa (C).

Aminoácidopatias (+100): desordens hereditárias raras do metabolismo dos aminoácidos

1. FENILCETONÚRIA

• Autossômica recessiva, 1:10.000;
• Deficiência enzima fenilalanina hidroxilase clássica tipo I (fenilalanina-4-mono-oxidase) catalisadora da fenilalanina (aa essencial) em tirosina (aa não essenciais).
• Acúmulo de fenilalanina: importante em cadeias proteicas.
• Via alternativa: acúmulo de metabólitos – ácido fenilpirúvico, fenilático, fenilacético – presentes no sangue, urina (odor de bolor). Meio do organismo de excretar a fenilalanina. Acúmulo do sangue: acidose metabólica e toxidade de órgão.

Sintomas

• Crianças: dificuldade de alimentação (leite materno é rico em fenilalanina), retardo mental, vômitos; deterioração do cérebro devido ao fenilpiruvato e seus metabólitos.
• Mãe com Fenilcetonúria: prole microencefálica com retardo mental.
• Pacientes com hipopigmentação: fenilalanina é inibidor da tirosinase (via de produção da melanina e catecolaminas).
• Níveis elevador de fenilalanina (>10mg/dl): reduzem teores de noradrenalina, melanina e serotonina.

Hiperfenilalaninemia neonatal transiente

• Retardo na maturação hepática do sistema enzimático da fenilalanina;
• Aumento fenilalanina (4-10mg/dl).
• Retornam aos valores normais.

Triagem laboratorial

• Diagnóstico pré-natal e detecção de risco familiar.
• Diagnóstico pode ser feito pelo estudo de células do líquido amniótico ou da vilosidade corial.
• Análises de DNA para biologia molecular.
• Múltiplas mutações no locus do gene da fenilalanina hidroxilase (polimorfismos gênicos).

Exames laboratoriais

• Ensaio de inibição da bactéria guthrie.
• Microfluorométrico (dosagem direta de fenilalanina no sangue coletado com discos de papel) – teste do pezinho.
• Amostras positivas → método de referência → HPLC;
• Teste colorimétrico em urinas: ácido fenilpirúvico -> acompanhamento do tratamento eletrolítico.
• Através da análise das concentrações da fenilalanina e da tirosina e da relação entre elas (f/t) é possível fazer o diagnóstico diferencial entre as diversas causas da Hiperfenilalaninemia.
• Apenas os pacientes com Fenilcetonúria clássica e deficiência de BH4 apresentam uma relação f/t elevada, orienta indicação terapêutica.

Tipos de PKU

• Atividade residual da enzima e da taxa de fenilalanina no sangue;
• PKU típica ou clássica (atividade <1%), taxa >20mg/dl.
• PKU atípica ou moderada (atividade 1-5%), taxa entre 10-20mg/dl.
• Hiperfenilalanina (atividade >5%), taxa <10mg/dl → importante informar a família, não envolve mudanças muito severas na alimentação.

Tratamento (durante a vida toda): dieta com baixo teor de fenilalanina e com reposição de tirosina.

2. TIROSINEMIA

• Desordens metabólicas familiares.
• Defeitos enzimáticos no catabolismo da tirosina.
• Excreção da tirosina e seus metabólitos na urina (tirosina e acidúria fenólica).

Tipo I

• Redução da atividade do ácido femoril acetacetatohidroxilase (FAH) como também na HPPD e PBG sintase (consequências da FAH).
• Caracterizado pelo aumento da excreção de ácido hidrofifenilpirúvico (dieta normal) e excreção de hidroxifenilacético (dieta com excesso de tirosinas).
• AUMENTA tirosina no sangue e na urina, AUMENTA metionina no sangue (inibe metionina adenosil transferase).
• Dano hepático → Insuficiencia aguda → Cirrose → Morte (10 anos).
• Problemas na síntese de hemoglobina e outras proteínas.

Sintomas: logo nos primeiros meses de vida se não detectada e tratada precocemente

• Déficit de crescimento.
• Diarréia, vômitos, sangramentos espontâneos (deficiência fator de coagulação).
• Hepatoesplenomegalia.
• Urina com odor característico semelhante ao repolho cozido.
• Icterícia evoluindo para insuficiência hepática, renal (lesão tubular).
• Osteomalácia.

Achados laboratoriais

• AUMENTO concentração de succinilacetona no sangue e urina.
• AUMENTO concentração de tirosina, metionina e fenilalanina no sangue.
• AUMENTO concentração de ácido delta-amino leulânico na urina e alfafetoproteína.
• Teste genético do gene FAH para investigar as mutações mais comuns.

Tipo II

• Deficiência da enzima hepática → tirosina aminotransferase (TAT);
• Lesões oculares, na pele, nas palmas das mãos e solas dos pés;
• Ocasionalmente retardo mental.
• AUMENTO tirosina no sangue e urina, AUMENTO ácido fenólico tironina na urina PORÉM a metionina continua normal (diferença da tipo I).
• Sedimento urinário com cristais em forma de agulha.
• Tirosinemia neonatal transiente: imaturidade hepática, volta ao normal.

Tratamento

• Inicialmente baseado em dieta com restrição de proteínas fontes de tirosina (animais e vegetais).
• Medicamento especial tipo I: orfadin (NTBC-nitisinase) – inibe HPPD.
• Medidas de suporte para insuficiência de órgãos e possibilidade de transplante hepático.

3. ALCAPTONÚRIA (acidúria homogentística)

• Deficiência da enzima homogentisato dioxigenase (HDO) → catalisa a transformação do ácido homogenístico em ácido mercil acetoacético.
• Crianças (caracterizada): escurecimento da urina após exposição ao sol, ar ou pela adição de álcalis.
• Persiste durante toda a vida, sem gravidade.
• Acúmulo de polímeros do ácido homogentísico nas células causam pigmentação escura nas cartilagens e no tecido conjuntivo além das alterações artríticas.

4. ALBINISMO

• Ausência da enzima tirosinase → converte tirosina em melanina.
• 2 tipos (deficiência autossômicas recessivas): depende quantidade melanina

Tipo I (1:10.000): nenhuma melanina produzida; olhos, cabelo e pele afetados, visão bastante comprometida.

Tipo II (1:60.000): pequena quantidade de melanina produzida, visão não é tão afetada.

5. CISTINÚRIA

• Defeito no transporte de cistina pelas células dos túbulos renais e intestino (aminoacidúria secundária).
• Manifestação clínica: formação de cálculos urinários.
• Inicia quando cistina >30mg/dl na urina: ocorre desde infância com incidência máxima depois dos 30 anos.
• Cálculos de cistina são branco amarelados e muitas vezes moles.
• Detecção de cristais de cistina (hexagonais) no sedimento urinário pode ser indicativo de formação de cálculo de cistina.

6. SÍNDROME DE HARTNUP

• Aminoacidúria secundária por defeito no transporte dos túbulos renais.
• Triptofano é probemente reabsorvido nesses pacientes.
• Ocorre deficiência de nicotinamida, pois o triptofano é convertido em nicotinamida em humanos.
• A nicotinamida forma a enzima NAD (síntese ATP).
• Torna-se manifesta nos pacientes pelo exantema da pelagra.
• Doença dos 3D: diarréia, dermatite e demência.
• Podem ocorrer manifestações neurológicas, dor de cabeça, déficit de concentração, fraqueza membros e ataxia.

TESTE DO PÉZINHO

• 3º ao 5º dia de vida do RN.
• Deixar sangue sair naturalmente.
• Não deve ser feito massagem.
• Aumento do fluxo sanguíneo: água quente 3 minutos antes.
• Preencher papel do filtro até vazar sangue.
• Deixar secar em temperatura ambiente.
• PNTN: Fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme e outras hemoblobinopatias, fibrose cística.

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HORMÔNIOS

Sistema de Cascata Hormonal

• Estímulo → Pulso elétrico/sinal químico → Sistema límbico → Hipotálamo → Glândula alvo.
• Cascata hormonal → Liberação aumentada de hormônios com suas meias vidas mais longas, maior estabilidade.
• Sistema de cascata hormonal envolvente → Hormônios liberadores e inibidores; hormônios tróficos da pituitária anterior e hormônios finais.

Regulação Secreção Hormonal

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