Síntese e metabolismo do glutamato e do GABA

O ácido gama (g) – aminobutírico (GABA) é sintetizado do glutamato no cérebro. É o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central (SNC) ativa os receptores resultando em hiperolarização. GABA é inibidor pré-sináptico. As membranas celulares da maioria dos neurônios e astrócitos do SNC de vertebrados expressam receptores de GABA, que diminuem a excitabilidade neuronal através de vários tipos de mecanismos. Em virtude de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos circuitos e funções neurais. Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular. A modulação da sinalização GABA também constitui um mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.

A síntese de GABA é mediada pela descarboxilase do ácidoglutâmico (GAD), que catalisa a descarboxilação do glutamato o GABA nas terminações nervosas GABAérgicas . Por consequência a quantidade de GABA presente no tecido cerebral correlaciona-se com a quantidade de GAD funcional. A GAD necessita de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como co-fator. O GABA é acondicionado em vesículas pré-sinápticas por um transportador (VGAT), que é o mesmo transportador expresso nas terminações nervosas que liberam glicina, outro neurotransmissor inibitório. Em resposta a um potencial de ação, ocorre liberação de GABA na fenda sináptica por fusão das vesículas contendo GABA com a membrana pré-sináptica. O término da ação do GABA na sinapse depende de sua remoção do espaço extracelular. Os neurônios e a Glia captam o GABA através de transportadores de GABA (GAT) específicos. Foram identificados quatro GAT, os GAT-1 até GAT- 4, exibindo, cada um deles, uma distribuição característica no SNC. No interior das células, a enzima mitocondrial amplamente distribuída, a GABA-transaminase (GABA-T), catalisa a conversão do GABA em semi-aldeído succínico (SSA), que é oxidado subsequentemente a ácido succínico pela SSA desidrogenase, entrando a seguir no ciclo de Krebs, onde é transformado em a-cetoglutarato, a seguir GABA-T regenera glutamato a partir de a-cetoglutarato.

Síntese e metabolismo do glutamato e do GABA.

. A síntese e o metabolismo do glutamato estão entrelaçados com a síntese e o metabolismodo GABA. Em uma via de síntese do glutamato, o a-cetoglutarato produzido pelo ciclo de Krebs atua como substrato para a enzima GABA transaminase (GABAT), que transamina de modo redutivo o a-cetoglutarato intraneuronal a glutamato. A mesma enzima também converte o GABA em semi-aldeído succínico. Alternativamente, o glutamato é convertido em GABA pela enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), transformando o principal neurotransmissor excitatório no principal transmissor inibitório. GABA-T é irreversivelmente inibida pelo vigabatrin; através do bloqueio da conversão do GABA em semi-aldeído succínico, esse fármaco aumenta a quantidade disponível de GABA para liberação nas sinapses inibitórias. GABA-T: GABA transaminase; SSADH: desidrogenase do semi-aldeído succínico; GAD: descarboxilase do ácido glutâmico. B. Os transportadores de glutamato presentes nos neurônios [Gt(n)] e nas células Gliais [Gt(g)] sequestram o glutamato (Glu) da fenda sináptica para suas respectivas células. Na célula Glial, a enzima glutamina sintetase transforma o glutamato em glutamina (Gln). A seguir, a glutamina é transferida para o neurônio, que a converte novamente em glutamato através da glutaminase associada às mitocôndrias.

O GABA medeia seus efeitos neurofisiológicos através de sua ligação a receptores de GABA. Existem dois tipos de receptores de GABA. Os receptores de GABA ionotrópicos (GABAA e GABAC) consistem em proteínas de membrana de múltiplas subunidades que se ligam ao GABA e que abrem um canal iônico de cloreto intrínseco. Os receptores de GABA metabotrópicos (GABAB) são receptores heterodiméricos acoplados à proteína G que afetam as correntes iônicas neuronais através de segundos mensageiros.

Receptores Ionotrópicos de GABA: GABAA e GABAC

Os receptores de GABA mais abundantes no SNC consistem nos receptores ionotrópicos GABAA, que são membros da superfamília de canais iônicos regulados por neurotransmissores

rápidos, incluindo os receptores nicotínicos periféricos e neuronais de acetilcolina (nAChR), os receptores de serotonina tipo 3A/B (5HT3A/B) e os receptores de glicina. A exemplo de

outros membros dessa superfamília, os receptores GABAA são glicoproteínas transmembrana pentaméricas organizadas para formar um poro iônico central circundado por cincos subunidades, tendo cada uma delas, quatro domínios que atravessam a membrana .Na atualidade, já foram identificadas16 subunidades diferentes do receptor GABAA (�1-6, �1-3,

�1-3, �, �, �, �). O número de canais iônicos pentaméricos formados pelas possíveis combinações das 16 subunidades é muito grande, porém foram identificadas apenas cerca de 20 combinações diferentes de subunidades nos receptores GABAA nativos. É importante assinalar que os receptores que contêm diferentes combinações de subunidades exibem distribuições distintas nos níveis celular e tecidual, e há cada vez mais evidências de que diferentes subtipos de receptores GABAA . Os receptores GABAA sinápticos consistem, em sua maioria, em duas subunidades �, duas subunidades � e uma subunidade �. Foram também identificados receptores GABAA extra-sinápticos em dendritos, axônios e corpos celulares neuronais. Com frequência, esses receptores contêm subunidades � ou � em lugar de uma subunidade �.

As cinco subunidades dos receptores GABAA circundam um poro iônico central seletivo para o cloreto, que se abre na presença de GABA. O GABA e outros agonistas ligam-se a dois sítios, que estão localizados em porções extracelulares do complexo receptor canal, na interface entre as subunidades � e �. Os receptores GABAA também contêm vários sítios moduladores, onde ocorre ligação de outros ligantes endógenos e/ou fármacos. Em muitos casos, a presença desses sítios e o impacto da ligação do ligante dependem da composição de subunidades do receptor. A ligação de duas moléculas de GABA, uma a cada um dos sítios agonistas do receptor, é seguida de ativação do canal receptor GABAA. As correntes inibitórias pós-sinápticas (CIPS) rápidas consistem em respostas ativadas por surtos muito breves (de alta frequência) de liberação de GABA nas sinapses. A captação pelo GAT remove o GABA da sinapse