A Toxicologia

AULA 01

• Toxicocinética: É a relação entre a quantidade de um fármaco atuante no organismo com a sua concentração no plasma, envolvendo os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
• Início da Intoxicação 🡪 Exposição (oral, respiratória, digestória, transcutânea) 🡪 Xenobiótico (sinônimo agente químico; tudo aquilo que é de fora do nosso organismo).
• Saída da via Exposição 🡪 Sangue 🡪 Absorção 🡪 Distribuição 🡪 Biotransformação (Aumentar a polaridade positiva da molécula) 🡪 Excreção (itálico 🡪 tudo que está em movimento no corpo).
• Metabólico: - Não tem ação biológica; - Ter menor ação biológica; - Bioatuação.
• Sinais/Sintomas: Intoxicação Subcrônica (14 dias até 89 dias); Intoxicação Crônica (3 meses); Fonte -> Intoxicação Aguda (24 horas).
• Mecanismos de transporte através das membranas: -Transporte passivo: Não há gasto de energia; - Transporte ativo: Há gasto de energia.
• Substâncias ácidas = meio ácido; Substâncias alcalinas = meio alcalino
• Pinocitose: É um processo especial de passagem de partículas líquidas através de células.
• Difusão Facilitada: A substância é transportada por um carregador. Não há gasto de energia.
• Distribuição: É o primeiro passo no desenvolvimento de um efeito tóxico. - A distribuição de xenobióticos no organismo depende: Fluxo sanguíneo nos órgãos. Órgãos pouco irrigados podem sofrer acúmulo; Complexação com proteínas; pH nos diferentes órgãos e tecidos; Coeficiente de partição O/A.  

Fatores facilitadores da distribuição: Transporte especializado de membrana. Ex.: Pinocitose; Ligação intracelular reversível: Acúmulo de xenobióticos em células contendo melanina. Ex.: HPA´s. Fatores que dificultam a distribuição: Ligação às proteínas plasmáticas; Barreiras especializadas: Impedem a passagem de substâncias hidrossolúveis. Ex.: barreira hematoencefálica e placenta. Locais de armazenamento: Mecanismo protetor temporário.

Volume de distribuição (Vd): É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância. - Expressa o volume teórico dos compartimentos, onde o xenobiótico estaria uniformemente distribuído; Altos volumes de distribuição: ampla distribuição e pouca fração restante no plasma. Baixo volume de distribuição: pouca distribuição e alta fixação ao plasma, aumentando a toxicidade do xenobiótico.

• Diferencie DESINTOXICAÇÃO e BIOATIVAÇÃO: Os fármacos (remédios) e toxinas mais lipossolúveis necessitam ser transformados em hidrossolúveis antes da excreção. A biotransformação se processa principalmente no fígado e consiste em carregar eletricamente o fármaco (Polarização) para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido. Esse processo geralmente inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos com seus receptores. A biotransformação é nesse caso uma fase da excreção. Algumas vezes, entretanto, originam-se metabólitos ativos ou até mais ativos que o fármaco administrado, então denominado pró-fármaco. Quando esse processo resulta em drogas ou toxinas menos ativos e menos tóxicos é também chamado de desintoxicação, porém algumas vezes o produto se torna mais tóxico e ativo e o processo é chamado de bioativação. 
• Qual é o papel exercido pelas proteínas plasmáticas? Quando facilitam ou dificultam a distribuição de um xenobiótico?: São as principais carreadores de substancias químicas. Enquanto a substância estiver ligada a uma proteína plasmática, ela não desenvolve ação alguma no organismo, porém ela também não é metabolizada e nem excretada. A ligação não é irreversível, geralmente do tipo liga-desliga, pois favorece a ligação com o sítio de ação do toxicante. Quanto maior a taxa de ligação de uma substância às proteínas plasmáticas, maior a meia-vida dessa substância e mais tempo ela permanece circulante.
• Explique a biotransformação e suas etapas: A biotransformação ou metabolismo da substância é a terceira etapa da toxicocinética, ocorrendo nela ação sinérgica de fígado e rim sobre a substância, e com isso, está intimamente relacionada com a excreção. O fígado por meio de enzimas metabolizadores de fase 1 e fase 2 transforma a substância xenobiótica com pouca solubilidade em meio aquoso, para um produto mais hidrossolúvel facilitando o processo de excreção dos rins.

As reações de fase 1 do metabolismo envolvem reações simples de oxidação e redução das substâncias, entre outras reações, tornando-as mais polares e com maior solubilidade em meio aquoso, podendo logo após essa fase ser excretado. É nessa fase que as enzimas do CYP450 atuam principalmente. OXIDAÇÃO:

REDUÇÂO:

As reações de fase 2 são também denominadas de reações de conjugação, pois grupamentos são adicionados nas moléculas, complexando-se em substâncias hidrossolúveis com o auxílio de enzimas (transaminases e glicuronidases). GLICURONILTRANSFERESES: (Catalisa a conjugação entre o ácido glicurônico e o xenobiótico. Os glicuronatos formados são polares e excretados pelos rins e fígado. Somente esta reação ocorre nos retículos endoplasmáticos de vários tecidos. Substratos:  álcoois aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas, grupo sulfidrila livre.

As reações de biotransformação também podem potencializar (bioativar) o efeito tóxico ou farmacológico de uma substância. Há fatores que afetam: temperatura; espécie; doença; idade; sexo; fatores (nutricionais, genéticos, imunológicos)

• Quais são os requisitos da membrana celular para permitir a passagem de um xenobiótico através dela: A absorção é facilitada por mecanismos de transporte através da membrana como transporte passivo (quando o gradiente de concentração favorece a entrada da substância, que nesse caso deve possuir estrutura molecular pequena), transporte ativo (onde há gasto de energia, pois a entrada da substância vai contra o gradiente de concentração, sendo esta uma via de transporte saturante, envolvendo carreadores de origem protéica), pinocitose (englobamento de substâncias através da membrana celular) e difusão facilitada (transporte passivo mais elaborado, com ou sem a presença de proteínas).
• Quais são as vias de excreção? Os rins são os principais órgãos de excreção de xenobióticos após a biotransformação, por meio da produção de urina. Mas os pulmões também têm papel na excreção, especialmente dos metabólitos voláteis e gases. Outras vias que também atuam na excreção  são cabelos, lágrima, suor, leite materno, etc.
• Quais são as vias de exposição? As principais vias de absorção de toxicantes são pela via respiratória (gases, substancias altamente voláteis, etc.) e pela mucosa gastrintestinal (geralmente intoxicação intencional com medicamentos, venenos, etc., mas também acidentais, especialmente no caso de crianças). A absorção de toxicantes pela pele é menos comum, mas ela ocorre com substancias que possuem alta lipossolubilidade como pesticidas do grupo dos organofosforados e organoclorados, substâncias que em animais superiores são responsáveis por crises colinérgicas, aumento do risco do desenvolvimento de neoplasias e leucemias, etc.

AULA 02

• Toxicologia Social: Área da Toxicologia que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de fármacos ou drogas, causando danos não somente ao indivíduo, mas também à sociedade. 
• Terminologias: Droga: matéria-prima de origem animal, vegetal ou mineral que contém um ou mais fármacos. Ex.: folha de maconha; Fármaco: É o princípio ativo. Ex.: Δ9-THC; Fármacos psicoativos: têm a capacidade de afetar as atividades cerebrais: emoções, sono, comportamento; Uso não médico: Exposição a uma droga ou fármaco pelo uso ocasional, frequente ou compulsivo, aceito ou não pelos padrões da sociedade.
• Classificação: Psicoestimulantes; Depressores do SNC; Inalantes; Tabaco; Cannabis; Psicodélicos (alucinógenos)
• Pilares da farmacodependência:

• Potencial de reforço: É a capacidade de um fármaco ou droga gerar auto-administração repetida 🡪 Velocidade de reforço 🡪 Intensidade de reforço.
• Potencial de abuso: São os fatores secundários que induzem o indivíduo à farmacodependência Neuroadaptação: Adaptação do SNC em resposta à presença de um fármaco ou droga e que gera distúrbios físicos quando há retirada ou diminuição da dose. Síndrome de abstinência; Tolerância metabólica: É consequência da indução de sistemas existentes no fígado (CYP-450). Ex.: álcool; Tolerância aguda: Tolerância desenvolvida logo após administração de única ou pequena dose. Ex.: Alucinógenos; Fenômeno da preferência condicionada por lugar: Auto-administração ou não da droga ou fármaco relacionado com o ambiente/lugar. Ex.: Recaída em ex usuários.

AULA 03

• Estimulantes do SNC: Do ponto de vista da Toxicologia Social, se trata de substâncias utilizadas com a finalidade de obter estados alterados de consciência (euforia).  Ex.: Cocaína; Anfetamínicos.
• Cocaína (COC): Erytroxylum coca (Maior teor de alcaloide (Bolívia e Peru)); Erytroxylum novogranatense

(Peru e Colômbia).

• Adulterantes: Anestésicos locais (lidocaína, procaína, tetracaína); Estimulantes (cafeína, teofilina, efedrina, anfetamina); Diluentes (talco, carbonatos, ácido bórico, sacarose).
• Toxicocinética: Absorção: Via respiratória (fumo): + rápida- alvéolos pulmonares efeitos intensos; porém rápidos; Via intravenosa (COC-HCl diluído): semelhante à via respiratória; porém os efeitos são menos acentuados; Via intranasal (COC-HCl pó):  via nasoorofaríngea: baixa velocidade de absorção teor plasmático menor; porém constante alta duração dos efeitos: cerca de 30 minutos Via oral (deglutição mediada por aspiração nasal): pico [ ] plasmática: 60- 90 min. absorção por intestino delgado efeitos menos acentuados. Distribuição: Distribui-se rapidamente pelo organismo (lipofílica); SNC; Barreira placentária. Excreção: Via Renal.
• Toxicodinâmica: Bloqueio da recaptação da dopamina, ocasionando euforia. Sintomas: Euforia; Sensação de poder; Ausência de medo e ansiedade; Agressividade; Excitação física, mental e sexual. Dependência: É a substância com maior potencial de abuso devido à sua poderosa capacidade de induzir ao reforço positivo 🡪 Ciclo euforia/disforia. Efeitos tóxicos: Psicoses; Convulsões; Arritmias ventriculares; Disfunção respiratória; Morte. Síndrome de abstinência: Irritabilidade; Depressão; Fadiga; Impotência ou perda da libido; Tremores; Dores musculares

VÍDEO

• ECSTASY: Também chamado de droga do amor, o ecstasy é uma droga psicoativa, conhecida quimicamente como 3,4-metilenodioximetanfetamina e abreviada por MDMA. O ecstasy foi produzido por uma indústria farmacêutica no ano de 1914 com o intuito de ser utilizado como supressor do apetite, mas nunca foi utilizado para essa finalidade. Nos anos 60, começou a ser utilizado por psicoterapeutas para elevar o ânimo de pacientes; e na década de 70 passou a ser consumido recreativamente, sendo disseminado principalmente entre estudantes universitários. Atualmente o consumo ilegal de ecstasy tem sido realizado na forma de comprimidos via oral (ABSORÇÃO). O efeito do ecstasy pode durar em média oito horas, mas isso varia de acordo com o organismo. Em pessoas que possuem maiores quantidades de enzimas metabolizadoras, o efeito do ecstasy pode durar menos tempo. À medida que as enzimas do organismo metabolizam as toxinas, elas produzem também metabólitos ativos que continuam exercendo atividade psicoativa, como se fosse a própria droga, mas com efeitos não muito agradáveis, que podem durar por mais algumas horas. Os usuários dessa droga sentem aumento do estado de alerta, maior interesse sexual, sensação de bem-estar, grande capacidade física e mental, euforia e aumento da sociabilização e extroversão. (SINTOMAS) Após o uso da droga ocorrem alguns efeitos indesejados, como aumento da tensão muscular e da atividade motora, aumento da temperatura corporal, enrijecimento e dores na musculatura dos membros inferiores e coluna lombar, dores de cabeça, náuseas, perda do apetite, visão borrada, boca seca, insônia, grande oscilação da pressão arterial, alucinações, agitação, ansiedade, crise de pânico e episódios breves de psicose. O aumento no estado de alerta pode levar à hiperatividade e à fuga de ideias. Nos dias seguintes ao uso da droga o usuário pode ficar deprimido, com dificuldade de concentração, ansioso e fatigado. (ABSTINÊNCIA). O uso a longo prazo do ecstasy causa muitos prejuízos à saúde. O excesso de serotonina na fenda sináptica provocado pelo uso da droga causa lesões nas células nervosas irreversíveis. Estudos realizados em humanos consumidores dessa droga comprovam a perda da atividade serotoninérgica, que leva seu usuário a apresentar perturbações mentais e comportamentais, como dificuldade de memória, tanto verbal como visual, dificuldade de tomar decisões, ataques de pânico, depressão profunda, paranoias, alucinações, despersonalização, impulsividade, perda do autocontrole e morte súbita por colapso cardiovascular. Ainda não há estudos que comprovem que o ecstasy provoca dependência física, mas também não podemos afirmar que isso não irá acontecer.

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