Encontro Regional da Sociedade Brasileira de Química

XXXIV Encontro Regional da Sociedade Brasileira de Química (34ºERSBQ-MG)

Estudo teórico da ressurreição da acetilcolinesterase após exposição a compostos organofosforados

Leonardo V. F. Ferreira1(PG), Teodorico C. Ramalho1*(PQ).

Departamento de Química, Universidade Federal de Lavras, Caixa Postal 3037, CEP 37200 000. Lavras, MG, *[e-mail]

Palavras chave: Guerra química; Organofosforados; Acetilcolinesterase; QM/MM; Modelagem Molecular

Introdução

Agentes organofosforados (OP) agem como fortes inibidores da acetilcolinesterase (AChE), que é uma enzima fundamental pela transmissão dos impulsos nervosos. Após a inibição da AChE, uma reação de desalquilação da serina fosfatada, conhecida como envelhecimento da AChE, pode ocorrer. QuandoOs reativadores da AChE por OP não são mais eficazes para atuar com aenvelhecidas. Portanto, a realquilação (ressurreição) da AChE na forma envelhecida pode oferecer um caminho para reativar a AChE. O objetivo deste trabalho é o estudo, a nível molecular, de compostos que possam interagir e reagir com a AChE envelhecida. Para isso, utilizou-se técnicas de docking, dinâmica molecular e cálculo híbridos QM/MM.

Resultados e Discussão

Os procedimentos de ancoragem, baseados na mecânica molecular, são ferramentas adequadas para encaixar ligantes em sítios ativos das enzimas e para estimar as energias de interação (afinidade).

A partir dos cálculos de docking, os ligantes C3 e o C4 foram mais próximos do organofosforado^[a], com as distâncias entre os oxigênios dos ligantes e o fósforo do organofosforado de, respectivamente,

Figura 1. Ligantes precursores de metil quinona.

^[b]

 [pic 1]

 3,79 e 3,90 Å. Já o ligante que ficou em uma posição menos favorável à realquiliação da AChE foi o C1, com distância entre o oxigênio do ligante e o fósforo do organosfosforado com o valor de 4,30 Å. Os resultados de ancoramento para todos os ligantes estudados neste trabalho são apresentados na Tabela 1. 

Tabela 1. Resultados de docking e os valores de % de ressurreição para AChE envelhecida por OP

Compostos	ΔE interação (kcal mol-1)	ΔΔE≠  (kcal mol-1)	Atividade Relativa* (%)
C1	-99,178	0,841	05
C2	-85,548	0,000	2,0
C3	-106,886	1,589
C4	-89,1843	0,114
C3	-99,178	0,841	9,50
C4	-85,548	0,000	12,50

** Resultado Experimental: 4mM de QMP exp.

É importante observar que as energias de interação encontradas no estudo de docking não podem explicar os resultados experimentais Portanto, cálculos teóricos  energia relativa de ativação (ΔΔE≠) da reação de ressurreição foram realizados.  Observou-se que Uáóvalores experimentais de atividade são aoΔE interação e ΔΔE≠ são combinados