Imunossupressores: Usados em Transplantes

Imunossupressores usados em transplantes
Os imunossupressores são usados para resposta imune dos pacientes que recebem transplantes de órgãos e pacientes com doença autoimune. Os principais agentes imunossupressores utilizados hoje em dia são: Glicocorticoides; Inibidores da calcincurina; Agentes antiproliferativos/ antimetabólicos; Biológicos (anticorpos). Os inibidores da calcincurina e glicocorticoides são de certa maneira nefrotóxicos e dibetogênicos, limitando sua utilização em várias situações clínicas. O tratamento imunossupressor deve ser utilizado por toda vida suprindo inespecificamente todo sistema imune, razão pelo qual paciente ficam expostos a riscos maiores de infecção e câncer. As preparações de anticorpos monoclonais e policlonais dirigidos contra a célula T são coadjuvantes terapêuticos importantes e oferecem oportunidade de atuar especificamente nas células imunes reativas.  Vários fármacos são utilizados, cada qual voltado á um alvo.
Glicocorticoides são voltados ao glicocorticoide do DNA controlando a transição do gene. Os glicocorticoides induzem a redestribuição dos linfócitos, resultando na redução rápida e transitória da contagem da célula no sangue periférico. Para produzir respostas prolongadas, os esteroides ligam aos receptores existentes dentro da célula esses receptores regulam a transição de muito outros genes. Além de tudo os glicocorticoides impedem a ativação do NF-Kb. Um efeito fundamental é a citocinas pró-inflamatórias essenciais são hiporreguladas por essa razão os glicocorticoides produzem efeitos anti-inflamatórios amplos.
Azatioprina é incorporada em um nucleotídeo falso. Ela previne rejeição do enxerto, artrite reumatoide e doenças auto-imunes.  A azatioprina é um derivado imidazólico da mercaptopurina, antagoniza o metabolismo da purina e pode inibir a síntese de  DNA, RNA e proteínas, também pode interferir no metabolismo celular e inibir mitose. O nucleotídeos 6-tioguanina parece mediar a maior parte dos efeitos imunossupresivos e tóxicos da azatioprina.   
Ciclosporina inibi a atividade da fosfotase. A ciclosporina e o tacrolimo ligam-se as imunofilinas e formam um complexo que inibi a calceurina fosfatase e a desfosfoliração catalisada pela calceneurina, que permite a translocação do fator nuclear das células T ativadas para dentro do núcleo. O NFAT é necessário a transcrição da interleucenia-2 e outras citocinas associadas ao crescimento ee a diferenciação celular. O sirolimo atua jusante depois do receptor da IL-2, ligando-se ao FKBP que liga ao alvo da rapaminicina nos mamíferos  (mTOR) e inibi uma cinase envolvida na progressão do ciclo celular.
Tacrolimo é um antibiótico macrolídeo. Assim como a ciclosporina, o tacrolimo inibi a ativação de células T inibindo a calceneurina, ligada a uma proteína intra-celular que se liga a proteína FK506, uma imunofilina estruturalmente relacionada com a ciclofilina, forma-se um complexo de tacrolimo FKBP-12 Ca²,  calmodulina e calceurina e atividade da fosfatase calciurina é inibida. A inibição da atividade de fosfatase impede a desfosforilação e translocação nuclear  de NFAT e inibi a ativação de células T. Assim embora os receptores intracelulares sejam diferentes, a ciclosporina e tacrolimo almejam a mesma via para imunossupressão.
Serolimo proteinocinase envolvida na progressão do ciclo celular (mTOR) inibi sua atividade não é um inibidor da calceurina, mas tem muitas ações e mecanismos semelhante. O mecanismo de ação sirolimo envolve a ligação FKP12, a proteína de ligação do tacrolimo mas o efeito é diferente em vez de atuar sobre a calceurina, o complexo sirolimo-FKBP12 se liga a outra proteína, o alvo mamífero  da rapamicina (mTOR) que é uma cinase reguladora chave. A inibição do (mtor) resulta em importante imunopressão ao diminuir a proliferação da células T e a progressão da fase G para a fase S do ciclo celular. Como o sirolimo funciona através de um mecanismo de ação diferente da ciclosporina, estudado em pacientes com transplante renal, estes dois agentes em combinação geram maior efeito imunossupressor do que a ciclosporina sozinha.
Micofenolato Mofetil monofosfato de insônia desidrogenase inclui sua atividade. É um PRÓ-MEDICAMENTO que é convertido in vivo no composto ativo micofenólico que atua através da inibição da enzima inosina monofosfato desidrogenase resultado em um aumento no ácido 6-tioinosínico atua através de uma alça de retroalimentação negativa para suprimir a síntese  de novo de purinas e a produção associada de DNA. Embora não seja um agente citotóxico, as ações do ácido micofenólico são mais pronunciadas sobre as células em proliferação, como linfócitos, para reduzir a divisão celular e as funções associadas desta célula fundamentais na resposta imune.
Ciclofosfamida é usada principalmente como agente citotóxico para o tratamento de neoplasias malignas. Diversas doenças autoimunes graves são também responsivas á ciclofamida, que é administrada em conjunto com a terapia de alta dose inicial corticosteroides. Em virtude das importantes toxidades associadas a estes agentes, uma avaliação e uma discussão  de risco benéfico  devem ser realizadas com cada paciente quando o uso de ciclofosfamida está sendo considerado. Na maioria dos casos, as doenças que podem ser abordadas pela terapia de ciclofosfamida são aqueles que apresentam condições de risco de vida com um prognóstico ruim, o que justifica o uso de agente tóxico.
O transplante de órgãos utiliza abordagem multicamadas ao tratamento imunopressor farmacológico. Embora doses baixas de prednisona dos inibidores da calcicurina possam ser eficazes para evitar rejeição celular aguda eles são menos eficazes no bloqueio dos linfócitos T ativados e por essa razão não são muito eficientes na rejeição, nesse caso, inclui glicocorticoides em alta dose.

Referência: Goldman Cecil Medicina Capitulo 34 e 35

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