AINES E AIES

OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs).

O uso de substâncias químicas para melhorar a dor e a inflamação é uma das necessidades mais antigas do mundo. Desde o isolamento da salicilina e a demonstração dos seus efeitos antitérmicos em 1829 por Leraux, um intenso e longo caminho de pesquisa vem sendo notado. O salicilato de sódio foi usado para tratar a febre e no tratamento da gota em 1875. O enorme sucesso do fármaco levou à produção do ácido acetilsalicílico. Devida a sua toxicidade, procurou-se sintetizar outras substâncias com menores efeitos adversos, por causa disso, foi desenvolvido o primeiro anti-inflamatório não salicilato, a fenilbutazona, no início de 1950. No entanto, observou-se associação deste fármaco ao aparecimento de casos de agranulocitose, por conta disso, foi abandonado. No ano de 1963 surge a indometacina, outro derivado não salicilado, com boas ações analgésica e anti-inflamatória, desenvolvido para substituir a fenilbutazona, a partir deste período, novos fármacos foram sintetizados, procurando encontrar cada vez mais eficácia e menos efeitos colaterais, principalmente gastrointestinais. Entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenaco, aceclofenaco, nimesulida, e muitos outros. Estes, nos dias de hoje, são chamados de AINEs tradicionais.

Em 1971, Sir John Vane estudava a atividade anti-inflamatória da aspirina, conseguiu demonstrar que esta ação estaria ligada a capacidade desta substância inibir a produção de prostaglandinas (PGs), através de uma competição com o sítio ativo da enzima cicloxigenase (COX). Na mesma época um pesquisador brasileiro, Sérgio Ferreira, trabalhava em conjunto com Vane, eles levantaram a hipótese de que haveria isoformas desta enzima. Em 1990, conseguiram demonstrar que a COX é constituída por duas isoformas principais, a COX-1 e a COX-2.

Nos anos seguintes foram desenvolvidos muitos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inibidores seletivos de COX-2, numa tentativa de aumentar a aceitação dessas medicações pelos pacientes, reduzir a toxicidade e aumentar o efeito anti-inflamatório.

Todos os AINEs têm eficácia anti-inflamatória similar, as respostas individuais variam em eficácia e incidência de efeitos adversos. Em pacientes que não respondem a um dado anti-inflamatório, é preferível substituí-lo por outro diferente, em vez de novo representante da mesma classe química. Sendo a eficácia similar, a escolha deve basear-se em outros critérios: toxicidade, conveniência para o paciente, custo e experiência de emprego. Agentes com menor toxicidade relativa são preferíveis. A conveniência se refere ao número de administrações diárias, o qual depende da meia-vida das substâncias, influenciando a adesão do paciente e o custo total de tratamento. O custo diário com doses médias é bastante variável, devendo ser analisado antes da prescrição. A maior experiência com um dado agente é fator de escolha, já que efeitos raros, mas graves, podem ser detectados somente após amplo uso dos fármacos.

2.1 – MECANISMO DE AÇÃO.

Os AINEs são inibidores específicos da enzima ciclooxigenase (COX). A COX, como já relatado anteriormente, possui duas formas ligeiramente diferentes, COX-1 e COX-2. Estas são importantíssimas na cascata do ácido araquidônico, pois transformam o ácido araquidônico, uma substância formada a partir de lipídeos presentes na membrana celular pela fosfolípase A2, em dois tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos. A diferente distribuição dos subtipos de COX levou a que fosse colocada a hipótese de que a COX-1 seria "constitutiva", ou seja, estaria sempre presente no corpo e era responsável por funções fisiológicas importantes, e que a COX-2 seria "induzida", surgindo na resposta inflamatória. Desta forma, os efeitos colaterais dos AINEs devem-se à inibição da COX-1. Com o surgimento de fármacos que inibem COX-2 de forma específica, nomeados de coxibs (o primeiro fármaco deste grupo foi o celecoxib), foi possível constatar uma quase completa redução dos efeitos colaterais a nível gastro-intestinal. A inibição destas enzimas pelos AINE na redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de prostaglandina E2 pela COX-1. Esta prostaglandina é um mediador importante para a ativação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura. O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquando da inflamação. Os efeitos anti-inflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanóides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenómenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atração de mais leucócitos ao local.

Fig1. Mecanismo de ação dos AINES e dos Glicocorticóides.

2.2 – EFEITOS COLATERAIS.

A maioria dos efeitos colaterais é por causa da inibição da COX-1, são eles:

Dispepsia; hemorragia gástrica; em administração prolongada, risco de úlcera gástrica; náuseas; vômitos; alergias como urticária na pele, eritemas e até raros casos de choque anafilático; insuficiência renal reversível com a cessação da medicação; Síndrome de Reye - grave condição causada raramente pela aspirina em crianças; overdose de aspirina causa acidose metabólica.

2.3 - USOS CLÍNICOS.

Analgésica, se a causa é inflamatória; Dores de cabeça; dismenorreia primária e menorragia (ambos causados pelo do aumento de prostaglandinas); dores das costas; pós-cirúrgico; ação anti-inflamatória; artrite reumatoide; gota; qualquer outra condição inflamatória dolorosa; febre alta: as temperaturas acima de 40 °C são perigosas. São usados para diminuí-la (qualquer indivíduo com febre acima de 40 °C deve consultar o médico imediatamente). As prostaglandinas são conhecidas por mediarem o desenvolvimento da febre.

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