Estudo do Anti-Agregante Plaquetário Clopidogrel

INTRODUÇÃO

O Clopidogrel é um fármaco do grupo dos anti-agregantes plaquetares, que é usado no tratamento e prevenção da trombose-arterial. É um fármaco antiplaquetário, pertencente à classe das tienopiridinas. No Brasil, o clopidogrel possui registro na Anvisa desde 2007, sendo apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, para administração oral, contendo 97,875 mg de bissulfato de clopidogrel, o que corresponde a 75 mg de clopidogrel base.

O clopidogrel (figura 1) foi aprovado pelo FDA em 1998, para prevenção de eventos trombóticos, doenças arteriais e periféricas, usada ainda em casos de acidentes vascular cerebral. Trata-se de um fármaco com eficácia igual ou superior ao ácido acetilsalicílico (AAS) na terapia antiplaquetária e também com menor incidência de efeitos adversos relacionados ao seu uso, quando comparado com seu análogo, a ticlopidina (JACOBSON, 2004).

AÇÃO ESPERADA DO CLOPIDOGREL

O clopidogrel é uma pró-droga que precisa ser biotransformada para produzir a inibição da agregação plaquetária. Seu metabólito ativo tiol inibe seletivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário e a subsequente ativação do complexo glicoproteico GP IIb/IIIa inibindo da agregação plaquetária23, 24, 25 26 . Doses diárias repetidas de clopidogrel inibem, de forma substancial, a agregação plaquetária induzida pelo ADP já no primeiro dia e esta inibição atinge seu estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. A recuperação da função plaquetária normal ocorre apenas com a reposição das plaquetas pelo organismo. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam aos valores basais após 5 dias, em média.

TIENOPIRIDINAS

As tienepiridinas, a ticlopidina ,o clopidogrel e, mais recentemente, o prasugrel, foram aprovadas pelo FDA nos anos 90 como alternativa ao uso do AAS em pacientes intolerantes, alérgicos com história de hemorragias OU resistentes ao fármaco.

A ticlopidina (Figura 2) foi o primeiro fármaco da classe, demonstrando eficácia na prevenção de infarto do miocárdio em pacientes com angina instável, oclusão das artérias coronárias e no tratamento da claudicação intermitente. No entanto, o uso deste fármaco está associado à ocorrência de neutropenia e trombocitopenia, o que restringe seu uso a pacientes que não toleravam o AAS (SCHRÕR. 1995).

Devido aos riscos do uso da ticlopidina, o clopidogrel surgiu como um composto promissor, por ter estrutura similar e poucos efeitos adversos. Este fármaco é o mais seguro das tienopiridinas, pois apresenta baixo índice de ocorrência de neutropenia grave (JACOBSON, 2004). Além disso, é, no mínimo, tão eficaz quanto o AAS na terapia antiplaquetária (HTRSH; BHATT, 2004).

O clopidogrel é indicado a pacientes hipersensíveis ao AAS com problemas de acidez estomacal e sangramento, pacientes com infarto do miocárdio sem elevação do segmento-ST e após intervenções percutâneas coronárias, combinado ao AAS (DRUG UPDATE, 2004). Segundo o estudo CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Pacientis at Risk of Ischaernic Events) o clopidogrel é o único antiplaquetário aprovado pelo FDA para a redução de eventos aterotrombóticos em pacientes com doenças arteriais periféricas (WATSON et al, 2006)

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

O fármaco é rapidamente absorvido via oral (50% da dose). Trata-se dc um pró fármaco que sofre extensa metabolização hepática pelo citocromo P 450 (CYP 450) formando principalmente o derivado inativo ácido carboxílico (SR26334) cujas características farmacocinéticas servem de base para estabelecer informações sobre absorção e eliminação do clopidogrel.

O CYP 450 3A ativa o clopidogrel em dois estágios. Primeiramente, ocorre a oxidação a 2-oxo-clopidogrel, seguida de uma espontânea e rápida hidrólise do tioéster cíclico para um derivado tiol altamente reativo, responsável pela ação antiplaquetária (Figura 3). O metabólito ativo identificado é o ácido (2-{ I-[l-82 clorofenil)2-oxoetill- 4 sulfanil-3 piperidinilideno) acético (BERKELS et al., 2004).

A absorção do clopidogrel não é afetada pela presença de alimentos, o metabólito inativo atinge a concentração plasmática máxima 1 hora após a ingestão. O tempo dc meia-vida é dc aproximadamente oito horas (JACOBSON. 2004). A taxa dc eliminação renal é de 50% e 46% são eliminados via gastrintesinal. Cerca de 98% do clopidogrel e de seu metabólito inativo ligam-se às proteínas plasmáticas. A duração da ação se estende por cinco dias (KOROLKOVAS. 2004).

MECANISMO DE AÇAO

O clopidogrel impede irreversivelmente a ligação do ADP ao seu receptor plaquetário (P2Y 12). O receptor purinérgico (P2YI 2) possui estrutura oligomérica transmembrana à qual o metabólito ativo do clopidogrel se acopla. A ligação se dá através de ponte dissulfeto ao resíduo de cisteína do primeiro ‘loop” do receptor. Isso resulta na dissociação dos oligômeros em receptores diméricos, que perdem a habilidade de ligação às moléculas endógenas, neste caso, o ADP (SAVI et al., 2006).

Na falta de ligação do ADP ao receptor, não ocorre a ativação do receptor GP llb/THa. Isso bloqueia o estágio final da formação do trombo que consiste na agregação plaquetária (SCHAFF.R, 1996: HIRSFT; BHATT. 2004; MAJERUS, 2003).

A Figura 4 apresenta os estágios da formação do agregado plaquetário e as intervenções farmacológicas,

Figura 4 — Representação esquemática das etapas de agregação plaquetária.(Adaptado de STEFANTNT, 2001).

DESCRIÇÃO GERAL

O bissulfato de clopidogrel é um sólido cristalino branco, solúvel em soluções aquosas ácidas e em metanol, praticamente insolúvel em água em pH neutro e em éter etílico, fracamente solúvel em cloreto de metileno (MOFFAT, 2004).

Fórmula molecular: (BUDAVARI, 2001)

Clopidogrel: CI6HIACINO2S

Bissulfato de clopidogrel: C1H1ClNO2S, H2S04

Massa molecular:

Clopidogrel: 321,8

Bissulfato de clopidogrel: 419,9

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